二、先引入哌嗪基，再 逐步形成喹诺酮环。
目前，国内外较多地采用第一类型合成路线： 即以3-氯-4-氟苯胺为起始原料，经与EMME (乙氧基亚甲基丙二 酸二乙酯)缩合、经烷基化剂乙基化得中间体1-乙基-6-氟-7-氯1，4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸乙酯，水解后哌嗪化得诺氟沙星。 现行工艺经过大量的研究工作， 己日趋成熟。但在哌嗪化 过程中， 难以避免地产生6-氟与7-氯的竞争取代。氟被取代的 副产物可达25%，给产物的分离纯化带来很大困难。 运用1-乙基 -6-氟-7-氯-1，4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸乙酯与硼化物形成螫 台物的方法， （即利用4位羰基氧原子的P电子向硼原子的空轨 道转移的特性，提高诱导效应， 激活7-氯， 纯化6-氟），可选 择性地提高哌嗪化收率。
◆ 反应条件与影响因素
反应温度以250∽260℃为宜，升温要快。常用的热 载体还有二苯乙烷和联苯醚等，但不同的热载体会影响副 产物的生成。
1-乙基-7-氯-6-氟-4-氧喹啉-3-甲酸的合成 (第三步)
◆ 工艺原理
◆工艺过程
在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计、滴液漏斗的250 ml四 颈瓶中，投入环合物、无水碳酸钾、DMF，搅拌加热到70℃，于 70～80℃下，在40—60min内滴加溴乙烷，升温至100～110℃， 保温6—8h，反应完后，减压回收70％～80％的DMF，降温至50℃ 左右，加入200 m1水，析出固体，过滤，水洗，干燥，得粗品， 用乙醇重结晶。
3-氯-4-氟苯胺基亚甲基丙二酸二乙酯的合成 (第一步）
◆工艺原理 1,4-加成，再消除(或双键上的亲核取代－加成-
消除机理)。
◆工艺流程
在装有搅拌、回流冷凝器、温度计装置的三颈瓶中(附 注1)分别投入4-氟-3-氯-苯胺、EMME，快速搅拌下加热到 120℃，，于120～130℃，下反应2h，放冷至室温，将回 流装置改成蒸馏装置，加入石蜡油80ml，加热到260270℃，有大量乙醇生成，回收乙醇反应0．5h后，冷却到 60C下过滤，滤饼分别用甲苯、丙酮洗至滤饼呈灰白色， 烘干，测熔点，mp．297—298℃，，计算收率。
方法三：将水解产物(1-乙基-6-氟-7-氯-1，4二氢-4-
氧代喹啉-3-羧酸)与醋酸、硼酸制成硼螯合物，再与哌 嗪缩合，最后经水解而得。
优缺点：原料仍可使用3-氯-4-氟苯胺，且前三步与最 后一步完全用方法一的成熟工艺，只在第三步水解反应 产物(1-乙基-6-氟-7-氯-1，4二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸) 生成后再与乙酐、醋酸形成一个硼螯合物。实践证明， 这一步的反应很充分，平均收率达98.38 %，并且与哌 嗪的缩合更容易进行，从而使总收率可达到62 %以上。
三种合成路线
方法一：以3-氯4-氟苯胺为原料，与乙氧亚甲基丙二酸
二乙酯反应，经环合、N-乙基化、水解，再与哌嗪缩合而 得。 优缺点：方法(1)原料价廉易得，操作简单，是各厂家经 常使用的方法，但缺点是收率偏低，仅为52% 左右。
方法二：以2-氟-5-硝基苯胺为原料，经重氮化、氯化，
与哌嚷反应得3-哌嗪基-4-氟硝基苯，经还原、环合、N乙基化、水解而得。 优缺点：原料来源困难，操作较烦琐，收率也较低。
为减少反环物的生成，应注意以下几点：
①反应温度低,有利于反环物的生成,文献报道在低温下反应 可得到产物与反环物的相对含量为1：1的混合物。因此反 应温度应快速达到260℃，且保持反应在260～270℃。
②加大溶剂用量可以降低反环物的生成，下面是一组溶剂用 量与产物比例的实验数据，从经济的角度来说，采用溶剂 与反应物用量比3：1时比较合适。
◆反应条件及影响因素
(1) 本反应为无水反应，所有仪器应干燥，严格 按无水反应操作进行，否则少量水分会导致EMME的分 解。
(2) 环合温度应控制在260～270℃，为避免温度 超过270℃，可在将要到达270℃时缓 缓加热，反应 开始后,反应液变得粘稠，为避免局部过热，应快速 搅拌。
(3) 该环合反应是典型的Gould—Jacobs反应，考 虑苯环上的取代基的定位效应及空间 效应，3-位氯的 对位远比邻位活泼，但亦不能忽略邻位的取代，条件控 制不当便会按下式反应形成反环物。
◆反应条件及影响因素
(1) 反应中所用DMF要预先进行干燥，少量水分对收率有很 大影响，所用无水碳酸钾须炒过。
(2) 溴乙烷沸点低，易挥发，为避免损失，可将滴液漏斗的 滴管加长，插到液面以下，同时注意反应装置的密闭性。
发展状况
• 诺氟沙星是日本杏林公司1978年合成的广谱、高教、低毒 的喹诺酮类抗感染药物。1984年在日本首次上市，我国于 1985年由太原制药厂投产应市。尔后，全国投产厂家众多， 但大多因工艺技术水平低，存在单耗高、收率低、质量差 等问题。
其合成工艺路线大致 有两大类型：
一、经分子内亲桉取代 或Deckmann环余方法 先合成喹诺酮环后引 入哌嗪基；
③用二苯醚或二苯砜为溶剂时，会减少反环物的生成，但价 格昂贵。亦可用价廉的工业柴油代替石蜡油。
7-氯-6-氟-4-氧喹啉-3-甲酸乙酯的合成 (第二步)
◆工艺原理
◆工艺过程
将石蜡油预热到250℃，加入3-氯-4-氟-苯胺基亚甲基 丙二酸酯，保温在250∽260℃。反应1h后，蒸出乙醇，冷 却到10℃，离心，固体依次用石油醚和丙酮洗涤，干燥得 产品。mp>310℃，收率79%。
诺氟沙星的黄色结晶性粉末， 无臭，味微苦，可吸 湿，见光颜色渐深。 易溶于醋酸及氢氧化 钠溶液中，熔点218224℃。
药理毒理
本品为喹诺酮类抗菌药，具有广谱抗菌作用，尤其对 需氧革兰阴性杆菌的抗菌活性高，对下列细菌在体外具良 好抗菌作用：肠杆菌科的大部分细菌，包括枸橼酸杆菌属、 阴沟肠杆菌、产气肠杆菌等肠杆菌属、大肠埃希菌、克雷 伯菌属、变形菌属、沙门菌属、志贺菌属、弧菌属、耶尔 森菌等。诺氟沙星对体外多种耐药菌亦具抗菌活性。对青 霉素耐药的淋病奈瑟菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌亦有 良好抗菌作用。诺氟沙星为杀菌剂，通过作用于细菌DNA 螺旋酶的A亚单位，抑制DNA的合成和复制而导致细菌死亡。