第二章 药物设计的基本原理和方法
Basic Principles of Drug Design
引言（Introduction）
设计和发现新药为创制新药提供基础研究是药物 化学的根本任务
安全性 有效性 稳定性 可控性
化学结构是 创制新药的 起始点、主要点
新药创制
药物分子设计 是新药创制 主要途径和手段
药物分子设计 （Molecular drug design）

药物分子设计是指通过科学的构思和理论的规划，构 建具有预期药理活性的新化学实体（new chemistry entities， NCE）的分子操作。
新药分子设计的四要素



（一） 药物作用靶点的确定 （二） 活性评价系统的建立 （三）先导化合物的发现 （四）先导化合物的优化
4.海洋生物来源
海葵毒素：来自于海葵，为肽类毒素，具有强 心作用，以此为先导物，得到一些重组蛋白。
二、组合化学


组合化学是近十年发展起来的化学合成的新方法，是 药物化学的一个重要组成部分。 组合化学是基于一系列组建模块（building block）， 可能发生不同的组合方式，从而可快速合成数目巨大 的化学实体，构建化合物库，配合高通量筛选（high throughput screening，HTS），在同一时间内合成 数目众多、用于生物评价的群集分子，如肽类、寡核 苷酸和非聚合型的有机化学分子。
p16

由于先导化合物存在着某些缺陷，如活性不 够高，化学结构不稳定，毒性较大，选择性
不好，药代动力学性质不合理等等，需要对
其进行化学修饰，进一步优化使之发展为高
效低毒的理想药物，这一过程称为先导化合
物的优化。
药物分子设计的策略基础



药物分子的多样性 药物分子的互补性 药物分子的相似性
第一节 发现


The lead compound is a prototype compound that has the desired biological or pharmacological activity , but may have many other undesirable characteristics, for example, high toxicity, other biological activities, insolubility, or metabolism problems. The structure of the lead compound is then modified by synthesis to amplify the desired activity and to minimize or eliminate the unwanted properties.
3
O O O
1
HO O H H CH3
7 6
O
H3C
美伐他汀Βιβλιοθήκη 洛伐他汀3.动物来源九肽替普罗肽（Teprotide,谷-色-脯-精-脯-谷亮-脯-脯）：来源于巴西毒蛇，以此为先导物， 发现了血管紧张素转化酶ACE抑制剂卡托普利， 开创了一类新的影响重大的抗高血压药物。
CH3 HS O N COOH
卡托普利
1、 1929年青霉素的发现
2、异丙肾上腺素：β -受体激动剂，结构改造，发现 β -受体阻断剂--普萘洛尔，
CH3 OH HO HO H N CH3 CH3 结构改造 O OH N H CH3
异丙肾上腺素
普萘洛尔
四、从药物代谢产物中发现 ( From Metabolites )

O 青蒿素
H H CH3 OCOCH2CH2COOH 青蒿琥酯
2.微生物来源
美伐他汀和洛伐他汀，来源于青霉菌属、红
曲霉菌和土曲霉菌，羟甲戊二酰辅酶A还原
酶抑制剂的Lead Compound。后开发了人工合 成的阿托伐他汀（No. 1）
HO O H3C H3C H O H O H CH3 H3C H3C
药理学范畴
药物化学内容
治疗药物的作用靶点
治疗药物的作用靶点总数483
DNA 2% 核受体 2% 离子通道 5% 未知 7% 激素和细胞因子 11% 酶 28% 受体 45%
17 MARCH 2000 VOL 287 SCIENCE, 1960
药物靶点

据估计人类基因组计划为我们提供了大量潜在 的蛋白质药物靶标，其中至少有1万个可以作 为寻找新药的靶标。
分子的多样性－先导化合物的
一、从天然药物的活性成分中获得 (From Active Component of Natural Resources)
1.植物来源 青蒿素：来自于中药黄花蒿，以此 为先导物，发现蒿甲醚、青蒿琥酯等；
紫杉醇：来自于红豆杉树皮，以此为先导
物，发现多西他赛等。
青蒿素系列
H H3C O O O H O H H CH3 CH3 H3C O O O H O H H CH3 OCH3 蒿甲醚 H CH3 H3C O O O H O H CH3
药物设计的两个阶段（p16)

先导化合物的发现（lead discovery） 先导化合物的优化（lead optimization） 又称原型物，是通过各种途径得到的具有一 定生理活性的化学物质。
※先导化合物（lead compound）简称先导物，
先导化合物
（Lead Compounds）
当导致疾病的病理过程中由某 个环节或靶点被抑制或切断，即达 到治疗的目的。所以靶点的选择是 新药的起点。但如何利用分子生物
学来发现诸如酶和受体等新靶点， 就显得十分重要。
药物设计方法

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以受体为靶点，可分别设计受体的激动剂 和拮抗剂 以酶为靶点，设计酶抑制剂


以离子通道为靶点，则可分别设计钠、钾 和钙离子通道的激活剂（开放剂）或阻断 剂（拮抗剂）。
经典合成法和组合化学法比较
组建模块与形成化合物数量间的关系
一个分子中连接的 模块数
模块总数为10个
模块总数为100个
3 4 5

103 104 105
106 108 1010
以代数级数增加组建模块的数目，所生成的化合物数 虽则成几何级数的增加。
组合化学和高通量筛选
三、通过随机机遇发现 (From Accidentally discover )