3
3 3
脂水分配系数与生物活性
脂溶性和水溶性的相对大小 化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后
P = C0/Cw
非水相常用正辛醇
4
4
脂水分配系数
药物作用与脂水分配系数的关系： 保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作 用部位 溶于水 在体液中转运 溶于脂 透过细胞膜
（2）药物代谢研究得到先导物 药物研究的先导物 选择其活化形式 避免代谢失活或毒化的结构 采用这类先导物，得到优秀的药物的可 能性较大 甚至直接得到比原来药物更好的药物
16
16 16
（2）药物代谢研究得到先导物
H2N NH2 百浪多息 Prontosil N N SO2NH2
百浪多息（Prontosil）
4
合理药物设计
33
33 33
4、合理药物设计
Fourth Strategy: Planned research and rational approaches 以药物作用靶点的三维结构和生物化学作用机 制为基础进行药物设计。 基于机理的药物设计 Mechanism-based drug design 基于结构的药物设计 Structure-based drug design
同系物 引入烯键 环结构的改变 官能团的改变
38
38 38
2、生物电子等排 Bioisosteris
C N CH O NH CH2 F OH NH2 CH3 Ne FH OH2 NH3 CH4 Si P SiH S PH SiH2 Cl SH PH2 SiH3 Ar ClH SH2 PH3 SiH4 Na － FH2 OH3 NH4
S N CH 2CH(CH 3)N(CH 3)2
Promethazine异丙嗪（抗过敏药）
S N Cl S N CH 2CH(CH 3)N (CH 3)3
+
CH 2CH 2CH 2N(CH 3)2
Chlorpromazine 氯丙嗪（安定）
Thiazinamium 噻丙胺（支气管扩张）
15
15 15
CH3 β-Eucaine
29
29 29
天然生物活性物质作为先导物
从红豆杉树皮中 分离出的抗癌药 紫杉醇
结构修饰，优化得到半合成的 多西紫杉醇 （Taxotere）
30
30 30
天然生物活性物质作为先导物
1929年，英国医生 Fleming发现青霉 素，从此揭开了青 霉素研究的序幕。
H H H N S O O N
22
22 22
Virtual screening
用计算机筛选的方法称为虚拟筛选，或称in silico筛选 ， 成为in silico-in vitro-in vivo模式 。 用一系列“基于知识的滤片”对虚拟库“筛选”，以“浓缩”出 能够满足预定标准的化合物。 这些滤片包括类药性(drug like)，药代动力学性质，毒性，知识 产权问题以及与受体的互补性或与配体的相似性等，是通过数据 库搜寻和计算化学实现的。
异烟肼 Isoniazid CONHNHCH(CH 3)2
N 异丙烟肼 Iproniazid
14
14 14
异丙嗪的镇静作用 异丙嗪(Promethazine)是抗过敏药，研究其构效 关系时发现，将支链的异丙基用直链的丙基替代 时，抗过敏作用下降，而精神抑制副作用增强， 由此启发找到了新的先导化合物氯丙嗪 (Chlorpromazine)
34
34 34
Mechanism-based drug design
H1受体拮抗剂类的抗过敏药 H2受体拮抗剂类抗溃疡药物， 如西咪替丁（Cimetidine）， 用于溃疡病的治疗。
西咪替丁（Cimetidine）
组胺
西咪替丁
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35 35
Structure-based drug design
（2）通过药物代谢研究得到先导物 （3）以现有突破性药物作先导
12
12 12
（1） 用药物的副作用开发新药
药物对机体有多种药理作用 用于治疗的称治疗作用 其他的作用通常称为毒副作用
药物的毒副作用可能对另一种疾病有治疗作用 可从已知药物的毒副作用出发找到新药 或将毒副作用与治疗作用分开而获得新药
虚 拟 库
类 药 原 则
药 代 性 质
潜 在 毒 性
专 利 指 导
受 体 结 构
设 计 库
23
23 23
类药性
Lipinski归纳的“类药5规则”(Rule of Five)，概括了类药的最低标准:
分子量在500以下； 氢键的给体不超过5个； 氢键的接受体不超过10个； 计算的分配系数(正辛醇-水系 统)ClogP值不超过5。
第二章 药物设计基本原理和方法
Basic Principles of Drug Design
1
1
主要内容： 化合物的理化性质与生物活性的关系 先导化合物的发现 先导化合的优化
2
2 2
理化性质与生物活性
化合物的理化性质： 颜色、气味、味道 熔点、沸点、硬度、导电性、导热性、延展性 药物的特殊理化参数 脂水分配系数 酸碱性
9
9 9
先导化合物Lead compound A chemical structure or series of structures that show activity and selectivity in a pharmacological or biochemically relevant screen.
5
5
酸碱性与生物活性
药物的分子和离子形式： 药物应有适当的解离度 分子形式透过生物膜 离子形式产生作用
6
6
药物与受体的作用
化学键的作用 立体化学的作用 官能团的作用 烷基、卤素、羟基与巯基、磺酸基和羧基 氨基和酰胺基、醚键
7
7 7
一、新药开发的两阶段
先导化合物的发现
19 19
19
Me-too drug
H3C HN N H N S N S NHCH H2受体拮抗剂类抗溃疡药 甲硫咪特Metiamide
3
H N
S NHCH3 NCN H N NHCH3 CHNO2 NSO2NH2
肾损伤和粒细胞缺乏症 西咪替丁 Cimetidine 1976 雷尼替丁 Ranitidine 1983 法莫替丁 Famotidine 1986
10
10 10
二、先导化合物的发现
Approaches for lead discovery
1
2 3 改进和优化已有药物 筛选途径 利用自然界生物资源
4
合理药物设计
11 11
11
1、改进和优化已有药物
First Strategy: Improvement of existing drugs （1）用药物的副作用开发新药
A me-too drug is a compound that is structurally very similar to already known drugs, with only minor pharmacological differences.
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18 18
“Me-too”药物
特指具有自己知识产权的药物 其药效和同类的突破性的药物相当 以现有的药物为先导物进行研究 避开“专利”药物的产权保护的新药研究 比全新结构药物的创制研究难度低、风险小、 成功率高 是新药研究的一条重要途径, 是由仿制向创制转轨的捷径。
The structure of the lead compound is then modified by synthesis to amplify the desired activity and to minimize or eliminate the unwanted properties.
酰胺的羰基则可和受体形成氢键
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36 36
三、先导化合物的优化 Lead Optimization
传统药物化学的主要方法:
1、烷基链或环结构改造
2、生物电子等排 3、前药 4、软药 5、硬药
6、孪药
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37 37
1、烷基链或环结构改造
Alterations of Compound with Alkyl or Ring
血管紧张素转化酶抑制剂ACEI
2-甲基丙酰基与S1′结合。
His
吡咯环与S2′结合
S1'
Glu O His N O Zn2+ HS NH O Glu Ser Arg O OH N NH H CH 3 N H O O H 2N NH O NH 2 HO
S2'
Ty r
巯基与Zn2+结 合
羧基阳离子对结合酶起重要作用
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（1） 用药物的副作用开发新药
如:异烟肼(Isoniazid)是抗结核 药物，临床发现部分病人服用后 出现与结核病人体征不相符的情 绪高涨，这引起了医学界的注意。
CONHNH 2
N
经研究后发现是由于异烟肼具有 抑制单胺氧化酶的副作用，于是 以异烟肼为先导化合物，发展了 单胺氧化酶抑制剂类抗抑郁药， 异丙烟肼是其中一例。
磺胺类抗菌药
H2N
SO2NH2
磺胺 Sulfonilamide
磺酰胺类药物
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（3）以突破性药物作先导
近年来随着生理生化机制的了解，得到了一 些疾病治疗的突破性的药物 不仅在医疗效果中，也在医药市场上取得 了较大的成功， 原型药物（Prototype Drug） 随之出现了大量的“Me-too”药物