（二）血管生成抑制因子
血管新生抑制素(angiostatin) 内皮细胞抑制素(endostatin) 促血管生成素-2(angiopoietin-2） 组织金属蛋白酶抑制剂(TIMPS) 血小板反应蛋白-1(TSP-1) 迁移抑制因子（MIG） PF-4

临床应用研究情况
VEGF：用重组品注入冠脉，血管造影及thallium 成像证明侧支血流增加 FGF：将重组FGF－1直接注射到心肌，12周后造 影grayscale分析证明毛细血管发生增加 促血管生成素－1：促进SMC向微血管壁的移行 NO也有促进血管生成作用，但未进入临床研究

四.血管生成与疾病的发生和防治

血管新生性疾病
血管异常增生的疾病：如肿瘤 血管生成抑制的疾病：冠心病、心肌 梗死

(一)肿瘤的血管新生与抗血管新生治疗

三.血管生成的调控

（一）血管生成诱导因子
血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF) 碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor, bFGF) 促血管生成素-1(angiopoietin-1, Ang-1)与血管 生成素(angiogenin)

肿瘤血管新生机制
VEGF 特异性促进血管内皮细胞分裂、趋化 增加血管通透性→纤维蛋白原外渗→纤维蛋白凝胶体 (血管新生、肿瘤生长的基质) 诱导胶原酶、纤溶酶原激活物生成→血管基质降解、肿 瘤细胞脱落→血管新生、肿瘤转移 表达调节：肿瘤组织内部缺氧→缺氧诱导因子(HIF-1) 生成→VEGF转录(转录水平)

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2. 内皮游走
3.内皮细胞增殖

4.管腔形成
5. 基底膜再形成 周细胞游走形成完整的 微血管结构

（二）血管生成的方式 芽生式 非芽生式

治疗性血管新生的理论依据
在血管阻塞时，缺血局部形成侧枝循环代偿 缺血时机体内促血管新生因子及其受体的表达 上调 但天然的代偿作用不完全Βιβλιοθήκη VEGF蛋白治疗—— 分子搭桥
局部使用，改善血液供应 心肌缺血，心肌梗塞边缘带的挽救，减少心肌梗 塞面积，改善心功能 预防“经皮冠状动脉腔内成形术（PTCA）”后 再狭窄及心肌血管保护 外周血管闭塞性病变 骨折、创伤愈合等

存在问题
基因治疗的安全性：是否忠实长效表达？ 转染率：质粒DNA转染率低，腺病毒转染率高， 但可产生病毒蛋白，有抗原性 血管新生对糖尿病视网膜病变的影响

(三)血管新生与其它疾病

肿瘤生长的分期
血管前期(prevascular phase) 血管期(vascular phase)：肿瘤直径＞2mm后
实体瘤要＞2mm以上，必须要有新生血管的支持 标志—肿瘤组织中毛细血管的进行性生长 新生血管运送氧气和养料、运走代谢产物，使肿瘤 组织迅速增殖
肿瘤血管生长的方式：芽生

二.血管生成的分期与方式

（一）血管生成的分期
初期
增生侵入期
成熟分化期

1. 基底膜破坏
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基底膜分层、 碎裂、消失
胶原酶 (collagenases) 基质金属蛋白酶 (MMP) 尿激酶型纤溶酶 原激活物 (uPA) 整合素v3

(二)缺血性心血管病与治疗性血管新生

治疗性血管新生(therapeutic angiogenesis)： 将促血管新生因子的蛋白质或基因注入体内，促 进缺血局部血管新生与侧支循环，改善组织的血 液供应与功能。

内皮祖细胞具有定向性生长的特点——作为 VEGF的载体，用于基因治疗

EPC的应用
EPC定向性生长，又分泌Ang-1等血管新生诱导 因子，故移植EPC可能成为治疗性血管新生的一 种新方法 已成功应用骨髓干细胞移植治疗下肢缺血、心肌 缺血、脑梗塞 也有报道从外周血和脐血中分离EPC，进行移植 治疗
抑制血管和肿瘤生长——血管新生抑制剂
血管靶向疗法
特异地破坏已存在的血管的疗法

抗肿瘤血管新生治疗的优势
针对血管内皮细胞——遗传特性比较稳定，不 易产生耐药性
针对性强，克服了化疗针对增殖细胞的而引起 机体严重损害的缺点，更具应用价值 直接作用于新生血管，无需穿透到肿瘤深部— —少量药物损失血管，“饿死”大量肿瘤细胞 （大片肿瘤缺血坏死）
肿瘤的血管新生与抗血管新生治疗

肿瘤新生血管的特点
肿瘤的生长依赖血管的新生 与正常毛细血管不同(组织结构、生长过程、组织内分布) 肿瘤血管的生长与肿瘤的种类、恶性程度密切相关
肿瘤的转移、在转移部位的生长有赖于新生血管的形成

缺血/缺氧：通过缺氧诱导因子-1(HIF-1) →增加 VEGF基因转录

2. bFGF
对内皮细胞有趋化性，直接刺激内皮细胞释放 基底膜降解酶，并刺激内皮细胞的迁移和增殖， 形成新血管 其受体存在于多种肿瘤细胞和内皮细胞表面 主要参与血管新生的初期过程
Angiogenesis and Diseases
Department of Pathophysiology，Guangzhou Medical college
Weihua Dong

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Contents
血管生成的概念 血管生成的分期与方式
血管生成的调控 血管生成与疾病的发生和防治
其它疾病与血管新生
创伤愈合 炎症 糖尿病视网膜病变 银屑病 毛细血管瘤 月经失调

五.血管内皮祖细胞(内皮前体细胞，EPC)

EPC
存在于骨髓和外周血，不仅参与胚胎期的血管 发育，也在成年的血管新生中起作用 通过移植EPC促进某些缺血性疾病时的微血管 生长：将人脐血中的EPC移植到后肢缺血的裸 小鼠，能显著增加缺血组织的血流量和微血管 密度
• Flt-1、KDR——表达于血管内皮细胞 • Flt-4——淋巴内皮
VEGF＋受体→受体自身磷酸化
↓ 信号转导

1. VEGF
VEGF的来源：
正常人及动物心肌等低表达，肿瘤细胞表达增加 其中VEGF121和VEGF165在人体内分布最丰富
VEGF表达的有效刺激：
1998年波士顿Tufts心脏中心首次用质粒 phVEGF165治疗5例冠心病患者，经美国NIH和 FDA批准，开始phVEGF165治疗的Ⅰ期临床药理 试验。
已进入临床有条件的应用
需进一步的临床药理评价

基因转移的方法
分为两类：
质粒DNA：将VEGF165的DNA导入体内靶细胞，使其得以 表达，取得治疗效果 病毒性基因转移：用带有目的DNA的复制缺陷性病毒感染 靶细胞，使目的基因持续表达，取得治疗效果。如 缺陷性 腺病毒载体的VEGF165 cDNA

肿瘤血管新生机制
P53 P53突变→细胞增生/凋亡→VEGF表达↑、TSP－1(凝 血酶敏感蛋白—1)表达↓ →“血管生成开关”打开→ 血管新生→细胞增生＞凋亡→肿瘤发展

抗肿瘤血管新生治疗
抗肿瘤血管新生疗法

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一.血管生成的概念

概念
血管系统的形成
血管发生(vasculogenesis)：要发生在胚胎期， 血管由成血管细胞生长形成，是血管从无到有的 过程 血管生成(angiogenesis)：在原来存在的血管 结构基础上通过血管内皮细胞(VEC)的增殖和迁 移长出新血管(capillaries)的过程
VEGF-A(常用VEGF表示)发现早，研究较多，根 据其mRNA的剪切方式可形成七种蛋白异构体：
VEGF121、VEGF145、VEGF148、VEGF165、VEGF183、 VEGF189、VEGF206

1. VEGF
VEGF的受体：
均属酪氨酸激酶 VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(KDR)、VEGFR-3 (Flt-4)

1. VEGF
又称血管通透因子(VPF)，对热和酸都相当稳定 的二聚体糖蛋白 特异性作用于血管内皮细胞，促进其增殖、游 走，上调血管新生

1. VEGF
VEGF的分类：
VEGF-A、PIGF、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGFE

VEGF和bFGF的生物学效应
对血管内皮细胞具有显著的促增殖作用，诱导内 皮细胞形成血管 参与肿瘤的生长和发展：促进肿瘤血管新生，增 加血液供应 使肿瘤组织各种蛋白酶及胶原酶分泌增加：降解 血管外基质，利于血管新生；有助于肿瘤组织脱 落，加速肿瘤细胞转移

VEGF蛋白治疗存在问题
VEGF 的生物半衰期短（t1/2＜6min），因此疗 效短暂，需反复给药
给药剂量大、给药次数多
大量全身应用，NO介导血压下降，心率加快等 目前已很少采用

基因治疗——基因转移技术
类风湿关节炎(RA)
病理改变：持久性滑膜炎及血管翳形成
血管翳具有侵蚀性——侵蚀、破坏关节软骨和骨 组织，引起不可逆的关节僵直和功能丧失 RA的滑液中有VEGF的高表达
新生血管形成步骤：①炎症介质激活内皮细胞； ②蛋白酶降解内皮基质；③内皮细胞趋化及新生 血管发生