(1930–1970)
FDA：《联邦管理法典》 1977 ——“临床试验质量管理规范”（Good Clinical Practice,GCP）
《Belmont的报告》1978 —— 伦理学原则：即自主性原则、受益原则和公正性原则。
各国相继制定了临床试验管理规范
1989年北欧药品管理组织颁发第一个国际区域性的GCP，《北欧GCP指 导原则》
药物临床试验概述
思考
“实 验“ “试 验“
“实验”和“试验”的区别
“实验”是为了检验某种科学理论或假设而进行 某种操作或从事某种活动——带有明确的对活动 结果的预期
“试验”是为了察看某事的结果或某物的性能而 从事某种活动——结果难以预料
试验是为了回答问题
Why what Who When where how
药物临床试验的定义
广义：任何在人体进行的药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作 用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验 药物的疗效和安全性。
狭义：以注册为目的而开展的药物临床评价研究。
药物临床试验的三要素：作用对象、干预因素和测定指标
药物临床试验的两个基本特点: 试验与观察的对象是人——既有生物性又有心理与社会性，非常复杂
◦ 数以千计的犹太人被强迫参加非人道的实验； ◦ 在儿童受害者身上进行了实验性烧伤和实验性创
伤实验； ◦ 实施饥饿实验以观察饥饿的症状 。
纳粹实验的特征
◦ 实施前未获得参加者的同意 ◦ 造成了不必要的疼痛、痛苦和死亡 ◦ 对参加者未带来任何益处 ◦ 缺乏足够的科学依据
在一名集中营囚犯身上诱导低温
减压实验，杀死了一名囚犯
药物临床试验需解决的问题
药物对人体会产生什么样的药理作用？ 人体对药物是任何处置的？其规律是如何？ 什么样的药物剂量人体可以耐受？ 剂量与疗效、安全性的关系？ 疗程与疗效、安全性的关系？长期用药特别需要关注 特殊人群的安全性和有效性 药物的相互作用 ……
药物临床试验的一个任务
说明书的内容： 用法、用量 使用注意 用药禁忌 ……
相关国际法规的发展历程-4
一名波兰证人在法庭展示了气性坏 疽实验给腿部留下的伤疤
1947 年的纽伦堡审判
◦ 骇人听闻的纳粹实验暴露给公众 ◦ 23 名纳粹医生受到了战争罪行的审判
纳粹医生 Karl Brandt 被判处死刑
相关国际法规的发展历程-5
1948年颁布《纽伦堡法典》 1. 受试者的参加必须出于自愿； 2. 在参加任何临床试验前，必须知情同意； 3. 必须提供强有力的科学依据； 4. 不允许对受试者造成肉体或精神上的伤害； 5. 在试验进行中任何时间受试者有权退出。
从无到有——第一个时期
20 世纪初叶的医学
◦ 在美国，药品在一个个城市的 “药品表演会 ”上做广告和销售；
◦ 这些药物来自植物、动物、矿物等天然物质，根据经验选择； ◦ 对安全性或疗效没有控制； ◦ 上市前不需要验证； ◦ 只有少数几种药物在后来被证明有效 （如 吗啡、洋地黄和奎宁等 ）。
相关国际法规的发展历程-1
药物临床试验管理发展阶段
第一个时期（ 20世纪初至60年代） ——从无管理状态到药物临床试验管理体 系逐步形成的时期；
第二个时期（ 20世纪70年代至80年代） ——各国药物临床试验规范化和法制化管理逐 步形成的时期；
第三个时期（ 20世纪90年代至今） ——药物临床试验管理国际统一标准逐步形 成的时期。
食品与药品管理局 (FDA) 的诞生
◦ 1906 年， Upton Sinclair 出版了一本名为 “ 丛林 ” 的书，揭露了芝加哥肉类加工时恶劣的卫生环境；
◦ 公众到美国国会群起抗议示威； ◦ 1906 年，通过 “完全食品与药物法 ”，食品与药品
管理局 (FDA) 诞生； ◦ 要求每种药物的标签必须准确； ◦ 未要求检测安全性。
相关国际法规的发展历程-2
1937 年，磺胺药的二甘醇溶剂，称为磺胺醑剂，未作动物试验， 全部投入市场。引起肾功能衰竭至患者死亡。FDA未强制停止生 产，导致107人死亡。
1938 年 "美国食品、药物和化妆品法 "
规定药品上市前必须进行安全性临床试验
相关国际法规的发展历程-3
第二次世界大战期间纳粹的人体实验
人体研究伦理方面的第一部规章
相关国际法规的发展历程-6
反应停 （沙利度胺）在1954年 WHO做为催眠药物注册
◦ 1950 ～ 1960 年间，在欧洲、加拿大和拉丁美洲的数千名儿童出生时患 先天发育异常；
◦ 他们的母亲在妊娠时服用了沙利度胺（反应停）； ◦ 在 300 个人中进行了上市前研究，研究者并未发现毒性作用； ◦ Frances Kelsey（弗朗西丝·凯尔西） ◦ 美国国会， 1962年颁布 Kefarver-Harris 修正案，对新药的批准制订了
医学实践与科学实验的结合点——既要有可行性又要有科学性
药物临床试验在新药开发中的地位
创新药物研究
•包含新药发现研究和新药 开发研究两大部分 •化学、药学、生物学、计 算机及信息科学等多学科交 叉、高新技术互相渗透的复 杂研究体系
目录
药物临床试验的发展与监管 药物临床试验质量管理规范 临床试验分期及技术要求 伦理审查工作的职能和程序
构成了药物临床试验管理规范的核心内容的基础。
美国三大科学不当行为
1. Willowbrook 州立学校：患有智力发育迟缓的儿童被接种了肝炎病毒 (1957) 2. 犹太慢性病医院：终末期的患者给予活癌细胞 接种 (1963) 3. Tuskegee 试 验 ： 阿 拉 巴 马 的 一 组 美 国 黑 人 患 了 梅 毒 后 多 年 未 予 以 治 疗
更严格的安全与疗效方面的要求。
Hale Waihona Puke 第二个时期1964.7. 第18届世界医学大会上通过《赫尔辛基宣言》。详细规定 了人体生物研究的道德原则，提出了一些新概念，首先，它规定应有 一个独立的伦理委员会审查并批准试验方案。第二，研究者对受试者 医疗照顾的责任。第三，知情同意必须是书面形式而非口头形式。
《赫尔辛基宣言》，历经多次修订，目前是第七版（2013年巴西福塔 雷萨）