无菌制剂生产质量管理规范2004年9月 美国FDA发布2009年6月 药审中心组织翻译 武田药品有限公司翻译北核协会审核药审中心最终核准目录Ⅰ. 前言 (1)Ⅱ. 背景 (1)A.规章制度 (1)B.技术框架 (2)Ⅲ. 范围 (2)Ⅳ. 厂房和设施 (3)A.关键区域-100级（ISO 5） (4)B.支持洁净区 (6)C.洁净区隔离 (6)D.空气过滤 (7)1. 膜过滤 (7)2. 高效空气微粒过滤（HEPA） (7)E. 设计 (8)Ⅴ. 人员培训、资格和监督 (10)A.人员 (11)B.实验室人员 (13)C.监测计划 (13)Ⅵ. 组分和容器/密闭系统 (14)A.组分 (14)B.容器/密闭系统 (15)1. 准备 (15)2. 容器密封系统的检测 (16)Ⅶ. 内毒素控制 (17)Ⅷ. 时间限度 (18)Ⅸ. 无菌操作和灭菌的验证 (18)A. 操作过程模拟 (19)1. 研究设计 (19)2. 运行频率和次数 (20)3. 运行时间 (20)4. 运行量 (21)5. 线速度 (21)6. 环境条件 (21)7. 培养基 (22)8. 灌装培养基装置的培养和检查 (22)9. 试验结果判断 (23)B. 过滤效率 (24)C. 设备、容器和密闭系统的灭菌 (26)1. 合格证明和验证 (26)2. 设备控制和仪器校正 (27)Ⅹ. 实验室控制 (28)A. 环境监测 (29)1. 一般书面计划 (29)2. 确定水平和倾向计划 (30)3. 消毒效果 (31)4. 监测方法 (31)B. 微生物培养基和鉴定 (32)C. 粗滤生物负荷 (33)D. 替代微生物学检测方法 (33)E. 微粒监测 (33)Ⅺ. 无菌检测 (33)A. 微生物学实验室控制 (35)B. 取样和孵育 (35)C. 无菌阳性的调查 (35)Ⅻ. 批记录审核：工艺控制文件 (37)附件1：无菌操作隔离室.......................................................................................1~4 附件2：吹-灌装-密封技术................................................................................... 1~2 附件3：灌装和密封操作前的处理........................................................................ 1~2 参考文献相关指导原则文件术语汇编无菌制剂生产质量管理规范Ⅰ.前言本指导原则旨在帮助制造商在用无菌操作生产无菌药物和生物制品时符合管理机构现行药品生产质量管理规范（CGMP）的规定（2l CFR 210 和 211部分）。
本指导原则取代了1987年关于经过无菌操作生产的无菌药物制剂的工业企业指南（无菌操作指南）[1987 Industry Guideline on Sterile Drug products Produced by Aseptic Processing(Aseptic Processing Guideline)] 。
本版更新并阐明了1987年的指导原则。
对于接受新药申请或仿制药（NDA或ANDA）或生物制品许可证申请（BLA）的无菌药物制剂，应将本指导原则文件与 “人用药制剂和兽用药制剂申报中灭菌工艺验证文件提交的指南（提交指导原则）”中有关无菌药物申报的内容综合理解。
该“提交指导原则”描述了为证明制造商灭菌工艺效力的药物申请中应包括的资料和数据类型。
本指导原则通过描述那些帮助使无菌药物生产设施符合CGMP要求的规程和实施补充该“提交指导原则”，例如与设施设计、设备适用性、工艺验证和质量控制有关的CGMP要求。
本指导原则中包括的正文框（text boxes）包括联邦管理法规（Code of Federal Regulations，CFR）210和211部分的特定部分，这些部分介绍关于药品的现行生产质量管理规范。
包括正文框中这些引文的目的是通过提供在一部分指导原则中介绍的适用规章以帮助读者。
正文框中包括的引文不是详尽无遗的。
本文件的读者应参考完整的CFR以确保全部符合该规章的所有相关部分。
Ⅱ. 背景本节简要描述管理机构制定本指导原则文件的规章制度和技术方面的原因。
A. 规章制度本指导原则是关于在使用无菌操作生产无菌药品和生物制品时的现行药品生产质量管理规范（CGMP）规章制度（21 CFR 210和211部分）。
尽管本指导原则的焦点是关于21 CFR 210和211中CGMPs的，但是关于生物制品的补充规定在21 CFR 600-680中。
对于21 CFR 600 -680部分下规定的生物制品，§§ 210.2(a) 和211.1(b) 提供了在600-680部分以及210和211部分不可能符合适用规章制度之处，特别是应用于审议中药物制剂的规章制度应取代更一般的规章制度。
B. 技术框架无菌工艺和终端灭菌工艺之间有本质区别。
终端灭菌通常包括在高质量环境条件下灌装和密封产品容器。
在这种类型环境中灌装和密封产品以将工艺中产品的微生物和微粒含量减至最小，并帮助确保后续灭菌工艺是成功的。
在大多数情况下，产品、容器和密闭系统具有低生物负荷，但它们不是无菌的。
然后，产品在其最终容器中接受灭菌处理，比如加热或照射。
在无菌操作中，药物制剂、容器和密闭系统首先以适当的方式分别灭菌，然后组合到一起2。
因为在产品的最终容器中需要无灭菌的操作，所以关键是在极高质量的环境中灌装和密封容器。
无菌操作包括比终端灭菌更多的变量。
在“组装”成最终的无菌产品之前，终产品的每个部分通常都要接受不同的灭菌处理。
比如，玻璃容器接受干热灭菌；橡胶塞接受湿热灭菌；液体剂型接受过滤灭菌。
这些生产工艺的每一个步骤均要求验证和控制。
每步工艺均可能引入导致产品受污染的失误。
在无菌操作前或操作过程中，已灭菌的药物、各种组分、容器或密闭系统的手动或机械操作均会产生污染的危险，因而有必要小心控制。
而最终灭菌的药物制剂经过在密封容器中的最终灭菌，因而限制了产生失误的可能性3。
无菌药物制造商应清楚地认识到销售非无菌药品的危害。
在不良的CGMP条件下生产无菌产品可能对患者产生危及生命的风险。
Ⅲ. 范围本指导原则文件讨论了经挑选过的议题，而不是论述所有无菌操作方面的问题。
例如，本指导原则主要论述成品药物制剂CGMP议题时，仅限于讨论提供关于上游原料处理步骤的信息。
本指导原则更新了1987年无菌操作指南，主要涉及人员资格认定、洁净室设计、工艺设计、质量控制、环境监测和生产纪录审核等方面。
并对无菌操作隔离室的使用问题进行了讨论。
尽管本指导原则文件讨论的是与组分、容器和密闭系统有关的CGMP议题，但是并未论述药物制剂的终端灭菌。
仅当终端灭菌不可行时，应采用无菌操作生产无菌药物是广为接受的原则。
然而，某些最终包装可能产生独特而实质性的益处（例如某些双腔注射器），这些益处如果采用终端灭菌将是不可能实现的。
在这些情形中，制造商可探索选择添加辅助工艺步骤以增加无菌保证水平。
在本文件的结论处列出了包括对读者可能有价值的参考文献列表。
Ⅳ. 厂房和设施21 CFR 211.42（b）部分地规定“通过厂房的各种成份、药物制剂容器、密闭系统、标签、生产中用料和药物制剂的流程，在设计上要防止污染”。
21 CFR 211.42（c）部分地规定“操作应在特别指定的具有足够空间的区域进行。
在下列操作的过程中，应该有分离或明确的区域或诸如此类的其他控制系统，这对于防止污染或混杂是必要的：***（10）无菌操作，必要时包括：（i）光滑的地面、墙壁和天花板、容易清洁的硬表面；（ii）温度和湿度控制；（iii）在正压下通过高效空气过滤器过滤的空气供应，不管流动是层流还是非层流；（iv）环境条件监测系统；（v）对房间和设备进行清洁和消毒以达到无菌条件的系统；（vi）维持用于控制无菌条件的所有设备的系统。
21 CFR 211.46（b）规定“在药物制剂生产、加工、包装或贮藏时，应提供适当控制空气压力、微生物、灰尘、湿度和温度的设备”。
21 CFR 211.46（c）部分地规定“供给生产区域的空气应使用空气过滤系统，包括预滤器和微粒物质空气过滤器***”。
21 CFR 211.63规定“用于药物制剂生产、加工、包装、或贮藏的设备应设计适当、大小适合，其恰当的安装应满足使用及其清洁维护的操作”。
21 CFR 211.65（a）规定“应建造设备以便与各种组分、生产中用料或药物制剂接触的表面不发生反应、添加或吸收以致改变药物制剂的安全性、鉴别、浓度（strength）、质量或纯度，超出正式或其他规定要求”。
21 CFR 211.67（a）规定“设备和器具应以适当的时间间隔进行清洁、维护和消毒，以防止改变药物制剂的安全性、鉴别、浓度、质量或纯度，超出正式或其他规定要求的故障或污染”。
21 CFR 211.113（b）规定“应建立并遵循为防止无菌药物制剂微生物污染而制定的适当的书面规程。
这些规程应包括所有灭菌工艺的验证”。
如规章中所指出的，在无菌操作设施中单独或指定区域应根据操作性质进行适当控制，以得到不同程度的空气质量。
指定区域的设计包括满足设备、组分和暴露产品以及在该区域进行的操作活动规定的微生物和微粒标准。
在合格研究过程中得到的微生物和颗粒物质数据应支持洁净区控制参数。
初始洁净室合格认证特别包括竣工静态条件下空气质量的评估。
对于区域合格认证和分级，重要的是将大部分重点放在动态条件下产生的数据上（即人员存在、设备到位和操作正在进行）。
常规要求，在动态条件下，用适当的无菌操作设施监测程序评估特定洁净区的分级。
下表总结了洁净区空气分级和微生物质量的推荐实施水平。
表1-空气分级a洁净区分级 （0.5μm微粒/ft3）ISO规定b≥0.5μm微粒/m3微生物活性空气作用水平（cfu/m3）微生物沉降平板作用水平c,d（直径90mm；cfu/4小时）100 5 3,520 1 11000 6 35,200 7 310,000 7 352,000 10 5100,000 8 3,520,000 100 50a- 所有分级均基于生产活动中邻近暴露物料/物品的测量数据。
b- ISO14644-1的规定提供多种行业中洁净室的均匀微粒浓度值。
ISO 5 微粒浓度相当于100级，约等于欧盟A级。
c- 各个值代表推荐的环境质量水平。
可以找到适用于因操作或分析方法类型的不同，确定替代微生物活性的水平。