注射剂的质量要求
无菌 成品中不含活的微生物及芽孢 无热原 澄明度 不得有肉眼可见的混浊或异物 pH：与血液接近（pH7.4），一般控制在
pH4-9范围内 渗透压：与血浆渗透压相等或接近 安全性：无刺激、毒副作用 稳定性 降压物质 其它：含量、色泽、装量等应符合有关规定
注射剂的分类
热原的性质
耐热性:180 ℃加热 3～4小时，250℃加热 30～45min或650℃加热1min可彻底破坏热原
不挥发性:本身不挥发，但在蒸馏时可随水蒸 气雾带入蒸馏水中
水溶性 滤过性：体积小（1～5 m），能通过滤器，
可用活性炭或石棉滤器吸附 能被强酸、强碱或强氧化剂破坏 其他：超声波和阴树脂也能破坏和吸附热原
鲎的血液为蓝色， 用其提取的鲎试 剂对细菌内毒素 反应灵敏。在一 万吨蒸馏水中如 果含一克内毒素 鲎试剂也能把它 检测出来。
四 注射剂的附加剂
注射剂的溶剂 注射用水： 注射用油 重点关注：碘值126-140，皂化值188-195，
酸值不大于0.1
其他注射用溶剂
乙醇
可与水、甘油、丙二醇以任意比例混合 含量>10%时肌内注射有疼痛感觉 一般只用作静脉注射，可起到对难溶药物的增
三 热原
热原的发现
❖ 医院临床在使用药品注射剂时，常有发生冷感、寒 战、发热、头痛、恶心、呕吐、肤色灰白、休克、 严重时导致死亡，这种症状称为热原反应
❖ 为提高药品质量和用药安全，人们对热原进行了广 泛的研究，直到1923年Seibert提出了用家兔检测 热原的方法。
❖ 在1942年美国药典首先将家兔热原检查项收入药典 成为法定方法，中国药典1953年版开始收载该方法。
污染热原的途径
溶剂 原料 容器和设备 制备过程及生产环境 临床输液器具
除去热原的方法－器具中热原
高温法 250℃加热30min以上 酸碱法
玻璃容器、用具等用重铬酸钾硫酸洗液或 2%NaOH处理；砂滤棒用H2O2洗涤
除去热原的方法－药液中热原
吸附法 配液时加入0.1-0.5%的针用活性炭， 煮沸、搅拌并过滤
第七章 无菌液体制剂
学习要求：
❖ 掌握无菌液体制剂的含义、特点、质量要求、常 用辅料种类与作用，制备方法与技术
❖ 掌握热原的性质、污染途径、除去方法及其检查 方法
❖ 熟悉无菌液体制剂质量控制项目，岗位洁净度与 工艺要求，掌握常见问题及处理方法
❖ 了解相关设备结构与工作原理
第一节 概 述
一、无菌制剂的定义与分类：p121
❖ 缺点
操作繁琐 有时兔体温会被药物的药理活性干扰 费用昂贵，一种药物试验费用280元 个体差异大
热原检查方法 －细菌内毒素检查法
用鲎试剂与细菌内毒素产生凝集反应的机 理，判断供试品中细菌内毒素的限量是否 符合规定的一种方法。
内毒素的量用内毒素单位（EU）表示。
中华鲎－国家二级保护动物
限菌制剂 无菌制剂
无菌制剂包括：注射用制剂（水针剂、输 液、粉针剂）；眼用制剂；植入型制剂； 创面用制剂
二、注射剂概述
注射剂，又称为针剂，系指药物制成的供 注入体内的灭菌溶液、乳剂液或混悬液， 以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉 末或浓缩液。
注射剂特点
药效迅速、作用可靠 适用于不宜口服的药物 适用于不能口服进食的病人 可产生局部定位作用 ➢ 使用不便且注射疼痛 ➢ 生产过程复杂
道都普遍认为：它是指细菌内毒 素的脂多糖。
严格地讲，不是每一种热原都具有脂多糖 的结构，但所有已知的细菌内毒素脂多糖 都有热原活性。 －－欧洲药典委员会副主席
J.Van Noordwijk
热原的组成
细菌内毒素是革兰氏阴性菌细胞壁上 的一种脂多糖和微量蛋白的复合物， 它不是细菌或细菌的代谢产物，而是 细菌死亡或解体后才释放出来的一种 具有内毒素生物活性的物质。
溶作用
甘油
常与乙醇、丙二醇、水同用 可增加一些药物溶解度
丙二醇
能溶解多种挥发油 可供肌肉、静脉给药
聚乙二醇(PEG)
能与水、乙醇混合 增加药物溶解度
二、注射剂的附加剂
增加主药的溶解度(增溶剂、助溶剂) 防止主药氧化(抗氧化剂) 抑制微生物生长(抑菌剂) 调节pH(pH调节剂) 调节渗透压(渗透压调节剂) 局部止痛剂 助混悬和乳化剂 延效剂
(一)渗透压调节剂
等渗溶液：指与血浆或泪液具有相同渗透压溶 液；相当于0.9%氯化钠注射液
供静脉注射的大剂量注射液，应调整为等渗或 偏高渗，避免溶血现象
常用：氯化钠、葡萄糖调节等渗
调节等渗的计算方法： 冰点下降数据法
依据：冰点相同的稀溶液都具有相等的 渗透压
血浆和泪液的冰点均为-0.52℃
溶液型 混悬型 乳剂型 注射用无菌粉末
注射剂的给药途径
皮内注射剂 注射于表皮和真皮之间 皮下注射剂 注射于真皮与肌肉之间的松软组织内 肌肉注射剂 静脉注射剂 不能添加抑菌剂，直接注入血管，起
效最快，用作急救 脊椎腔注射剂 直接注入脊椎液中，渗透压和pH应
与脊椎液相等， 其他 动脉注射、心内注射、关节注射等
离子交换法 阴离子交换树脂、阳离子交换 树脂
超滤法 膜孔3~15nm可除去细菌与热原。 反渗透法 最根本的方法是严格控制生产过程，减少微
生物污染及产生热原的机会
热原检查方法 －家兔发热检查法
❖ 本法系将一定剂量的供试品，静脉注入家兔体内，在 规定时间内，观察家兔体温升高的情况，以判定供试 品中所含热原的限度是否符合规定。
冰点降低数据法
低渗溶液调整为等渗溶液， 需要加入等渗调节剂的量为：
W=（0.52－a）/b× V/100
a：未经调整的低渗溶液的冰点降低数 b：等渗调节剂1%水溶液的冰点降低数 V：所配低渗溶液的体积数
例题：
配制2%盐酸普鲁卡因注射液200ml，需加多 少氯化钠，使成为等渗溶液？
解：查表知1%盐酸普鲁卡因溶液冰点降低为 0.12℃，1%氯化钠溶液冰点降低为0.58 ℃， 则需加入的氯化钠的量为： W＝(0.52-0.12Х2)/0.58×200/100=0.96g