2003,89(1):158-167.[15] Zhang W G,W ang Y,Chen H,et al .The significance of trans me m 2brane 4superfa m ily (T M4SF )exp ressi on in human hepat ocellular carcinoma (HCC )[J ].Chin J Cli Med Pra,2004,3(3):197-199.[16] Guo XZ,Friess H,Shao XD,et al .K A I 1gene is differently ex 2p ressed in pap illary and pancreatic cancer influence on metastasis [J ].World J Gastr oenter ol,2000,6(6):866.(编校:李斌)Hedgehog 信号通路在胰腺癌中的研究进展代军涛,艾开兴Resea rch advancem ent of hedgehog signa ling pa thw ay in pancrea tic cancerDA I Jun -tao,A I Kai -xingD epart m ent of General Surgery,The 6th A ffiliated Hospital of Shanghai J iaotong U niversity,Shanghai 200233,China .【Abstract 】The Hedgehog (HH )path way is a signaling cascade that directs patterning in most ani m als and is crucialfor p r oper e mbryonic devel opment .Aberrant reactivati on of the HH signaling path way in adult tissue can lead t o tu 2morigenesis .Recently,it has been shown that HH signaling p lays an i m portant r ole in pancreatic embryonic devel op 2ment,and deregulati on of HH signaling contributes t o the pathogenesis of pancreatic cancer .A comp rehensive under 2standing of HH signaling in the r ole of pancreatic cancer will undoubtedly shed light int o the pathogenesis of pancreat 2ic cancer and identify potential targets f or therapeutic interventi on .【Key words 】hedgehog;signaling path way;pancreatic cancerModern Oncol ogy 2009,17(03):0588-0591【指示性摘要】Hedgehog (HH )信号通路是一个信号级联放大反应,对大多数动物胚胎的正常发育至关重要,在成人组织中的异常激活能导致肿瘤的发生。
研究发现,HH 信号通路与胰腺胚胎发育密切相关,其传导异常可导致胰腺癌的发生。
探讨HH 信号通路在胰腺癌中的作用将为研究胰腺癌的发病机制和治疗方法提供新的思路。
【关键词】hedgehog;信号通路;胰腺癌【中图分类号】R735.9 【文献标识码】A 【文章编号】1672-4992-(2009)03-0588-04 Hedgehog (HH )信号通路在正常胚胎发育过程中控制着细胞的增殖和生长,与许多疾病相关。
HH 信号通路的紊乱及其相关成分的突变可导致肿瘤的发生与发展,如基底细胞癌、肺癌、前列腺癌、髓母细胞瘤和消化道肿瘤包括胰腺癌等。
本文就HH 信号通路的组成及其与胰腺癌发生的关系研究进展进行综述。
1 HH 信号通路组成 1980年,N üsslein -Volhard 等在果蝇中发现了一种基因,由其突变导致果蝇皮肤外表有着连续的刺猬(Hedgehog )样刺状突起,该基因被分离出来后,便被命名为HH 基因。
以后10年中,包括人类和小鼠在内的许多脊椎动物中与果【收稿日期】 2008-04-11【作者单位】 上海交通大学附属第六人民医院普外科,上海 200233【作者简介】 代军涛(1980-),男,湖北天门人,医师,在读硕士研究生,主要从事胆胰外科基础与临床工作。
【通讯作者】 艾开兴(1964-),男,江西鹰潭人,主任医师,医学博士,硕士生导师,主要从事胆胰肿瘤复发转移机制研究和外科治疗工作。
蝇HH 同源的基因逐渐被分离和鉴定出来。
HH 信号传导通路由HH 配体、膜蛋白受体复合物、核转录因子和下游靶基因4部分组成。
1.1 HH 配体 果蝇中仅发现一种HH 基因,编码HH 蛋白,哺乳动物中发现有Sonic Hedgehog (S HH )、I ndian Hedgehog (I HH )和Desert Hedgehog (DHH )3种同源基因,分别编码SHH 蛋白、I HH 蛋白和DHH 蛋白。
SHH 在神经系统、皮肤、消化道中广泛表达,I HH 主要在骨、软骨、消化道、胰腺中表达,DHH 主要在生殖腺中表达,也在外周神经和胰腺中表达,这三个配体与相同受体结合,其亲和力稍有不同,但都能引起靶细胞类似的反应[1]。
HH 蛋白是一种高度保守的分泌性糖蛋白,具有自我催化加工的能力,必须经过翻译后的修饰才具有活性。
HH 基因最初翻译形成的是分子量约46k Da 的HH 前体蛋白,HH 前体蛋白通过自身催化分裂成二个部分:20k Da 的氨基端HH -N 和26k Da 的羧基端HH -C,HH -N 具有HH 配体的全部信号传递功能,HH -C 具有自身蛋白水解酶活性,然后HH -N 的羧基末端与胆固醇共价结合,氨基末端的半胱氨酸发生棕榈酰化,最后才变成有活性的HH蛋白[2]。
HH蛋白在dis patched(D is p)和t out.vela(Ttv)蛋白作用下经细胞膜释放和扩散到细胞外间质中,然后与膜蛋白受体作用。
1.2 膜蛋白受体复合物 由Patched(Ptc)蛋白和S moothened(S mo)蛋白组成。
Ptc是一种12次跨膜蛋白,有2个细胞外结合域和1个细胞内结合域,具有结合HH配体和抑制S mo的二种功能。
人类有两种Ptc同源基因:Patched hedgehog1(Ptc1)和Patched hedgehog2(Ptc2)。
S mo是一种7次跨膜蛋白,属于G蛋白偶联受体超家族成员,负责细胞内信号传导和靶基因的激活。
关于Ptc与S mo相互作用的机制,最近在脊椎动物中发现初级纤毛在其中发挥了重要作用,初级纤毛是一种突出于细胞表明的细胞器,大多数脊椎动物细胞中均存在这种结构,它的主要功能是作为一种感受细胞外信号的机械传感器,发挥机械信号转导的功能。
当HH蛋白没有与受体Ptc1结合时, HH信号通路处于未激活状态,Ptc1定位于初级纤毛,通过抑制S mo在初级纤毛的积聚来抑制S mo的功能,从而阻断了HH信号通路传导;当HH蛋白与受体Ptc1结合时,Ptc1与初级纤毛脱离,导致S mo在初级纤毛积聚,Ptc对S mo的抑制作用被解除,从而激活HH信号通路下游的核转录因子Ci或Gli,最终激活HH信号通路靶基因的转录[3]。
除了Ptc受体外,近来在脊椎动物中又发现2个基因编码的蛋白质与HH 配体结合,即CDON/C DO(cell adhesi on molecule-related/ down-regulated by oncogenes)和BOC(br other of CDON/ CDO),分别编码Cdon蛋白和Boc蛋白。
Cdo和Boc是包含有4个免疫球蛋白结构域和2个Ⅲ型纤连蛋白结构域的跨膜蛋白,并通过其Ⅲ型纤连蛋白结构域与HH配体结合后发挥效应作用,二者和Ptc共同表达在细胞膜上,与HH配体结合后,表现出协同作用,共同激活HH通路下游信号级联放大反应[4]。
在小鼠模型中,二者缺失会导致前脑无裂畸形,与SHH蛋白缺失导致小鼠前脑无裂畸形类似,表明Cdo和Boc在HH信号通路中起重要作用[5]。
在果蝇中也有类似的同源蛋白称为I hog(interference hedgehog)and Boi(br other of ihog),它们作为共受体(co-recep t or)与Ptc受体一样定位于细胞膜上,并能与HH蛋白结合,促进HH蛋白与Ptc相互作用[6]。
1.3 核转录因子 果蝇只有一种,称为Ci(cubitus interrup tus)。
脊椎动物有3种,称为Gli(gli oma-ass ociated oncogene homogl og),即Gli1,Gli2和Gli3,三者功能各不相同。
Gli1起着转录激活因子的作用;Gli2通常起着转录激活因子的作用,但保留部分转录抑制功能;Gli3主要起着转录抑制因子的作用。
Ci与Cos2蛋白(一种具有动力素样功能的蛋白)、糖原合成激酶3 (GSK3)、蛋白激酶A(PK A)、酪蛋白激酶1(CK1)、丝氨酸/苏氨酸激酶Fused(Fu)在细胞内组成Cos2复合物。
当HH蛋白没有与受体Ptc结合时,Cos2复合物中的激酶使Ci 磷酸化,磷酸化的Ci被一种称作Sl m b的泛素连接酶识别, Sl m b将Ci泛素化,泛素化的Ci然后被蛋白酶体降解成转录抑制因子Ci R,Ci R进入细胞核与靶基因结合,抑制靶基因的转录;当HH蛋白与受体Ptc结合后,S mo被激活,接着S mo 又激活Fu,Fu使Cos2磷酸化,于是Cos2复合物构象发生改变,未降解的全长Ci从Cos2复合物中脱离,形成转录激活因子Ci A,Ci A进入细胞核启动下游靶基因的转录[7]。
1.4 下游靶基因 HH信号通路的靶基因在不同的物种中有所不同,果蝇的靶基因包括Ptc、H I B、Pxb等,脊椎动物的靶基因包括Gli1、Ptc1、Hhi p、M I M等,这些靶基因产物在HH信号通路的调控、正常胚胎发育和分化中起着重要作用[8]。
2 HH信号通路的调控 HH信号通路是以浓度依赖的方式调控细胞的分化。