平均 GFR 下降率(mL/min/month) % 血清肌酐浓度加倍或发生终末期肾衰 患者百分率
1.6 1.4 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0
n = 61 n = 36 3–4.5 4.5–7.0
n = 20 7.0
70 60 50 40 30 20 10 0
雷米普利
安慰剂
N Engl J Med 2004;351:1941-51.
血管紧张素II导致内皮功能紊乱
组织ACE, Ang II
氧化应激 内皮功能紊乱
NO • 局部介质
内皮素 儿茶酚胺 PAI-1, 血小板聚集, 组织因子 VCAM/ICAM 细胞因子 蛋白质水解 炎症 生长因子 细胞因子 基质 血管损伤与重塑
RPF， ml/min/1.73m2
滤过分数，％
460
14.4
ND
ND
396
1C
与基础值相比, Ap＜0.001，BP＜0.01, CP＜0.05 AJKD 2002;40:458
结论和评价
* 超过最大降压剂量1倍的超大剂量不能进 一步减少蛋白尿 * 由于该文没有观察肾脏预后（未设终点） 故不能除外超大剂量对肾功能的保护作 用
AIPRI:洛汀新延缓CKD患者肾功能不全进展
100% 80% 60% 40% 20% 0% 0 1 2
*复合终点 = 血清肌酐浓度加倍或发生终末期肾衰
P<0.01 洛汀新 安慰剂 31/300 57/283
年 3
Maschio G, et al. N Engl J Med. 1996;334(15):939-945
多中心、双盲、随机对照研究 研究目的：研究ACEI和非二氢吡啶类CCB单 用或合并用药对尿白蛋白排泄正常、合并高血 压的2型糖尿病患者进展为微量白蛋白尿的预 防作用 研究对象：1204例40岁以上、尿白蛋白排泄率 ＜20μg/min、合并高血压的2型糖尿病患者， 随机分配到群多普利、维拉帕米、二药联用和 安慰剂组
* 23例伴有蛋白尿的非糖尿病CKD * 口服Spirapril，起始剂量3～6mg/d，每6周增 加3mg/d直至达到最大降压效果（Spir最大剂量）， 再加3mg/d （Spir超大剂量） * 观察尿蛋白、血清肌酐、Ccr、GFR、RPF
AJKD 2002;40:458
ACEI的疗效与剂量的关系
ACEI能否用于晚期肾功能减退病人
ACEI能否用于Scr≥3mg/dl的患者？
ACEI不能用于Scr≥3mg/dl的患者？
* Scr ≥3mg/dl患者用药后可能发生急性肾功能减
退和高血钾
* Scr ≥3mg/dl患者用ACEI效果可能不理想 * 出于安全性的考虑,早期大样本RCT研究未将 这部分病人纳入
Ruggenenti P， JASN 2001，12：2832
结
P＜0.05
70 60 50 40 30 20 10 0 Lowest Middle
21.4% 40.4% 60.0%
果
□Conventional
■Ramipril
P＜0.01
13.4% 10.9% 0.0%
Highest
3组病人应用ACEI或非ACEI治疗后ESRD的发生率 ACEI与非ACEI比较 GFR低组 ESRD发生率降低33% GFR中组 ESRD发生率降低37% GFR高组 ESRD发生率降低100%
Maschio G, et al. N Engl J Med. 1996;334(15):939-945
REIN研究：ACEI延缓非糖尿病CKD肾功能不全
% 未达复合终点的患者百分率*
100 80 60
雷米普利
40
20 0
0 6 12 18 24 30
P=0.02
安慰剂
36
基线SBP
雷米普利 149.8
ACEI在非糖尿病CKD的最佳肾保护剂量 * 28例非糖尿病CKD患者尿蛋白 4.4±2.1g/d，MAP 106 ±8mmHg
* 4周内将lisinopril由10mg/d逐步增加至
40mg/d而后再逐步减少剂量
* 观察血压尿蛋白和血脂的变化
Circulation 2003；107：586
Lisinopril在非糖尿病CKD的最佳肾保护剂量
3496 例2型糖尿病患者， 81 例1型糖尿病患者 3.0
平均尿白蛋白/肌酐比值
2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0
安慰剂 ACEI
P=0.02
P=0.001
1
时间 (年)
2
3
4.5
HOPE Study Investigators, Lancet 2000;355:253-59
BENEDICT 试验简介
ACEI对晚期肾功能减退病人的肾脏保护作用 —对REIN结果的二次分析
致使治疗终止的严重副作用
低GFR
常规 降压 雷米 普利
中GFR
常规 雷米 降压 普利
ACEI 还是非二氢吡啶类 CCB？
CCB不能降低微量蛋白尿的发生率(P=0.92)
ACEI保护肾脏的功能是降压以外的作用
结 论1
* 群多普利＋维那帕米有效减少2型糖尿病微量白蛋 白尿的发生率 * 群多普利单独用药也能减少2型糖尿病微量白蛋白 尿的发生率，但维那帕米单一用药无效 * 群多普利＋维那帕米和群多普利单用预防微量白 蛋白尿的作用超出其降压作用
无事件生存
内皮功能中(n = 75) 内皮功能差(n = 75)
-
-
-
-
-
72 27
12
24
36
48
60
84
随访时间 (月) 患者数 225 164 132 73 52 41 10
Perticone F et al. Circulation. 2001;104:191-196.
-
0.0
ACEI与其他降压药 对高血压患者血管内皮功能作用的比较
ACEI的肾脏保护作用
—循证医学新证据
ACEI对非糖尿病CKD患者的肾脏保护作用
研究
AIPRI REIN
药物 洛汀新© 雷米普利
剂量
10-40 mg qd 5-10 mg qd
生存益处 持续时间
P<0.001 P=0.03 ~3.0 年 ~ 3.5年
Maschio G, et al. N Engl J Med. 1996;334(15):939-945. The GISEN Group. Lancet. 1997;349:1857-1863.
CCB
β阻滞剂
利尿剂 未治疗组
Higashi Y, et al . Jam Coll Cardiol. 2000;35:284-291.
入选标准
2型糖尿病 •年龄≥40岁
•NIDD病史≤25年
•HbA1c＜11％ 正常肾功能
•血清肌酐≤1.5mg/dl
•没有糖尿病肾病的证据 •无尿路感染 尿白蛋白阴性 •UAE排泄率＜20ug/min（2次晨尿） 高血压 •SBP ≥140mmHg或DBP ≥90mmHg
ACEI单药组： 显著减少新发微量白蛋白尿
N Engl J Med 2004;351:1941-51.
CCB单药组： 不能减少新发微量白蛋白尿
P=0.54
N Engl J Med 2004;351:1941-51.
ACEI 还是非二氢吡啶类 CCB？
应用ACEI可以显著降低微量蛋白尿的发生率(P<0.001)
n = 87 n = 48 n = 31 3–4.5 4.5–7.0 7.0
基线尿蛋白排泄率 (g/24 h)
基线尿蛋白排泄率 (g/24 h)
The GISEN Group. Lancet. 1997;349:1857–1863.
ACEI能否治疗或预防糖尿病
MICROHOPE ：ACEI治疗糖尿病患者蛋白尿
主要终点：发展为持续性微量白蛋白尿
N Engl J Med 2004;351:1941-51.
理论基础
糖尿病患者肾功能受损的第一个临床征象是出现微 量白蛋白尿 目前尚未解决的问题：给伴有高血压、但尚无微量 白蛋白尿的2型糖尿病患者服用ACEI、非双氢吡啶 类CCB、或两药连用能否预防微量白蛋白尿的发生
血管收缩
血栓形成
炎症反应
斑块破裂
临床事件
Dzau VJ. Hypertension. 2001;37:1047-1052.
高血压患者：内皮功能紊乱影响预后
从未治疗过的高血压患者 乙酰胆碱诱导的前臂血流（内皮功能）与预后的关系
1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 P = 0.0012
内皮功能好 (n = 75)
Lisinopril dose（mg/day）
Circulation 2003；107：586
小 结
* ACEI改善糖尿病和非糖尿病CKD蛋白尿的疗
效与其剂量有关，剂量增加，疗效增加 * 多数研究病人群是肾功能相对正常者，对CRF 患者的最佳治疗剂量和安全性尚有待确定 * 目前尚无以肾脏预后为硬终点的研究 * 对CKD病人CVD保护的最佳剂量尚有待确定
ACEI抗蛋白尿的剂量
ACEI的疗效与剂量的关系
* 目前ACEI的推荐剂量是根据其降压疗效
JASN 1996；7：2025
* 控制血压和减少蛋白尿所需要的剂量可
能是不一致的
NEJM 1992；327：685
* ACEI的降蛋白尿的疗效与其剂量有关
JASN 1999；10：A0679
ACEI的疗效与剂量的关系
ACEI对晚期肾功能减退病人的肾脏保护作用 —对REIN结果的二次分析
对象：322例（尿蛋白≥1.0g/d）CKD病人 方法：按基线GFR分为三组 低GFR（10.5~32.6ml/min/1.73m2） 中GFR（32.7~50.8ml/min/1.73m2） 高GFR（50.9~101ml/min/1.73m2） 目的：比较在相同水平BP控制、相同基线GFR时雷米 普利与常规降压药对ESRD进展的影响