APL【机制】绝大多数APL发病的关键机制为t(15;17)(q22;q21)。

15号染色体上PML基因和17号染色体上的RARα基因形成PML-RARα基因,融合蛋白导致早幼粒细胞正常的分化和成熟受阻、抑制肿瘤抑制子和PML的促凋亡功能。

1.5种RARα基因重排：（1）t(15;17)(q22;q21)（2）t(11;17)(q23;q21)（3）t(5;17)(q35;q21)（4）t(11;17)(q13;q21)（5）Statb5- RARα融合基因（基因间染色体DNA缺失所形成）2.t(15;17)（1）约占98%（2）易位使15q22上的早幼粒细胞锌指(PML)基因与17q21上的维甲酸受体α基因（RARα）发生交互性重排。

（3）wtRARα的功能是转录激活因子，正常情况下能够与转录辅助激活因子(co-activator)或N-CoR/Sin3/HDAC1，即辅助抑制因子复合体(co-repressor)相互作用（4）生理浓度的RA可以使wtRARα与N-CoR/Sin3/HDAC1解离，进而激活转录。

而PML与RARα的融合增强了融合产物的RARα部分与N-CoR/Sin3/HDAC1的相互作用，造成对RARα靶基因的持续抑制。

药理浓度的RA能够克服这种相互作用，从而解除对转录的抑制3.变异型t(11;17)（1）约占0.8%，最多见的变异易位类型（2）导致PLZF和RARα基因融合，产生的PLZF-RARα融合蛋白的两部分都具有共抑制复合物结合位点。

其特殊的结构使它们与抑制因子亲和力升高，在ATRA作用下亦不易解离，从而表现出对ATRA的耐药（3）体外试验证实，组蛋白去乙酰化抑制剂能够有效恢复其对ATRA的敏感性4.剩余的APL患者见于RARα与其他非PML形成不同融合基因，包括极其罕见的核磷蛋白(NPM)、核基质(NuMA)基因、STAT5b基因流程图在生理情况下，维甲酸受体（RAR）和维甲酸受体X(RXR)形成异二聚体，与DNA上的维甲酸调控元件结合；↓RAR-RXR招募一个蛋白复合体，该复合体使组氨酸去乙酰化，导致染色体构相变化、转录抑制；↓生理浓度的RA可以诱导该复合体的分离、促进基因转录；↓在APL情况下，由于PML-RAR融合蛋白与该复合体结合紧密，导致生理浓度的RA不能使该复合体分离，导致促进髓系分化的基因转录受抑制，从而发生APL；↓必须应用治疗剂量浓度的RA才可以使早幼粒细胞正常分化和成熟，RA同时可以使PML-RARA融合蛋白降解。

APL的LSC起源多数认为APL起源于髓系定向祖细胞，白血病克隆发生在CD34+CD38+祖细胞，而在更早阶段的CD34+CD38-细胞群中不表达。

【临床表现】1、一般表现：贫血、出血、感染、白血病细胞浸润等。

2、特殊表现，严重而明显的出血倾向，如皮肤瘀斑、鼻衄、牙龈出血、咯血、消化道出血、颅内出血，偶有血栓引起的突然失明和血管栓塞表现。

初诊时发生白血病细胞髓外浸润者少见。

3、周血（1）WBC常为（3.0~15.0）×109/L，大多低于5.0×109/L；（2）外周血白细胞数≥10×109/L称为高白细胞症，治疗风险大，预后较差，主要见于M3v型患者，一般为（50.0~100.0）×109/L。

（3）常无异常早幼粒细胞出现。

4、骨髓：增生程度常在活跃以上，异常早幼粒细胞一致性增多，通常占60%以上，而原始粒细胞及中幼粒细胞以下均极少。

根据白血病细胞形态，FAB工作组将其划分为急性髓细胞白血病M3型——包括粗颗粒型APL(M3)和变异性细颗粒型APL(M3v)两型，其中粗颗粒型APL(M3)型约占APL的75%。

异常早幼粒细胞的特点(1)一致性增多，通常占60%以上，而原始粒细胞及中幼粒细胞以下均极少；(2)核不规则，常为肾型或双叶型，浆颗粒染红或紫红色，密集、粗大、致使核浆分界不清楚(3)部分患者颗粒纤细，较少，类似单核细胞(4)Auer小体常见，有时呈束状（柴捆状Auer小体、特有）(5)组化：●MPO：强阳性●NSE：25％弱阳性【治疗】（1）在ATRA治疗早期(ATRA用药2～4d时)加用化疗可以改善本病凝血异常，保持白细胞<10×109/L，并降低复发率。

（2）非t(15;17)的APL，对ATRA治疗一般无效，如t(11;17)APL PLZF/RARα融合基因ATRA治疗无效，应用HD Ara-C或MTX-Mito、胺丫叮可短暂CR。

1.ARTA：（1）概述●首选：不诱发且可改善本病凝血异常(DIC和纤溶)，不引起骨髓抑制，缓解率高；●单用进行诱导和缓解后治疗绝大多数病人将复发；早期复发（中位CR 5m），可能原因长期应用后产生ATRA代谢酶，致血浆浓度减低；白血病在诱导下合成ATRA结合蛋白，阻止入核；●一经怀疑就开始应用，若未证明t(15;17)或相应的分子生物学改变，应停用ATRA、采用和其他AML相同的治疗。

（2）用法●时间:持续使用至CR较短程使用佳（短程: ATRA⨯5d→继之化疗）●用量：25-45mg/m2.d，分2-3次，连续口服，有效者平均用药35-45d达CR。

1-2w后PBWBC升（5-20倍，甚至百倍）持续周余后恢复；45mg/m2.d→25mg/m2.d，疗程相同: CR 相同, 副反应降低（部分患者需考虑药物动力学可能，需考虑加量）●小剂量ATRA治疗：25mg/m2.d；疗效：CR率保持在80%-90%；副作用：ATRA相关的并发症明显减少●使用方法: ATRA→CT 不如 ATRA+CT， (CT于ATRA第3天),二年复发率↓↓●诱导治疗需时长，4-6w（部分患者需2m才可缓解），血象恢复后再进行评估（3）存在主要问题：●高白综合征●RAS●颅高压综合征●高组胺综合征●耐药（4）优点：●缓解率高（初治、复发）；●凝血异常快速改善2.ATRA＋蒽环类（普遍使用，目前已成为初诊APL诱导缓解治疗的标准方案）（1）DA：●蒽环类总剂量200-250mg/m2（DNR）●蒽环类大剂量>300mg/m2●AMSA：疗效不如蒽环类●其他： 6-TG，VP-16无明显优点●HDAra-C：仅一项研究结果改善其他研究毒性­●现一般不主张应用非蒽环类药物●加用蒽环类时机：一般在用ATRA 3天以后出凝血异常基本得到控制或纠正及WBC数开始上升时加用（2）优点：有助于改善APL的凝血异常，控制白细胞数升高，减少严重出血和维甲酸综合征(RAS)的发生率和病死率，使APL的CR率达到90％，并可减少复发。

（3）ATRA持续用至CR3.ATO（1）ATO 10mg+NS/Glu500ml ivdrip 3-4h qd（2）目前只适用于化疗禁忌的APL患者（3）在诱导初诊APL患者中，无论单用ATRA或ATO，还是两药联合，都有很高的CR率(≥90%)，但是，两药联合达到CR所需时间明显缩短，分子生物学检测减低肿瘤负荷效果更好4.APL综合症（1）在症状出现早期应静脉予以地塞米松10mg，每日两次（2）只有在症状严重时，才考虑暂时停用ATRA或ATO。

5. 评估（仅作为参考依据，不能反应预后和指导巩固的依据）(1)时机：血象恢复时（诱导分化较传统化疗需时长，在7-14天多不作评估，4-6w时）(2)形态学：●早期反应评估：1-2w，髓像可能增生活跃，成熟障碍，异常早幼粒依然存在，不能作为改变治疗措施的依据（诱导早幼粒分化需时较长，没必要在2w前进行骨髓穿刺评估）；甚至在40-50天后还可能存在。

●诱导治疗4-5周复查骨髓形态、评估疗效(3)分子遗传学：约50％的患者依然存在，不能说明预后【血研所初步拟诊处理】白血病诊疗中心2改善出凝血(1)FFP 400ml/d(2)Plt输注：维持在50×109/L以上(3)肝素3维甲酸：20mg po bid4小剂量化疗：Hu 1.0g po bid5监测凝血八项（三）维持治疗维持治疗对APL是必需的。

欧洲APL组、英国医学研究会（MRC）等世界上多个实验小组研究表明，诱导方案中ATRA的应用对CR和长期生存是必要的，特别是对于初诊白细胞数小于10×109/L的APL患者，ATRA持续用至CR是必要的；与此同时，尤其是对于老年或初诊时伴高白细胞数的患者采取含ATRA的维持治疗将有助于减少复发和延长生存。

目前推荐的维持治疗的方案为ATRA 45mg/m2，每3个月用15天，加6-MP 50mg/m2·d和MTX 15mg/m2·w，共历时2年[15]。

用法：●ATRA：20mg Bid（25 mg/m2·d），每个月用15d，休息15d，后与MM交替●MM：每月给予一次6-MP： 100mg d1-14（50 mg/m2·d）（不耐受可用VP-16代替，100mgd1-5费用高，劲大）MTX： 30mg d1，8（15mg/m2·w）【血研所治疗策略】1.诱导(1)ATRA+DA（or 单用DNR）ATRA 25mg/m2 d1-35（直至CR）DNR 45mg/m2 d1-3(2)砷剂+DA（or 单用DNR）（高白患者优先选用）(3)ATRA+HHT2.巩固(1)低危组巩固3个疗程；高危组巩固4个疗程，同时联合14d维甲酸3.维持●1、ATRA●2、MM（6-MP+MTX）●3、亚砷酸方法：1-2-1-2-3-3，各一个月【预后】包括：发病初期的指标和治疗中的指标1.发病初期预后不良的指标：（相对较为公认的只有初诊时白细胞数）(1)年龄：<50岁预后好(2)DIC(3)血象:高WBC 和低WPC为独立预后因子低危中危高危WBC（×109/L）≤10 ≤10 ＞10PLT（×109/L）＞40 ≤40 不定(4)骨髓形态为变异型(5)细胞遗传学是t(15;17)还是其它少见异常、融合基因类型（/bcr3）、FLT3－基因内部串连重复（FLT3-ITD）(6)免疫表型（CD34+CD56+CD2+）等分化综合症【概述】1.通常在服药1～2周, 发生时间：2天～26天,中位天数为7天。

2.分化治疗中最严重、危及生命的并发症，一种心肺窘迫综合征。

3.死亡的主要原因：呼吸衰竭4.四大特点：高热、高白、多浆膜腔积液、呼吸衰竭5.不能做单采，因为单采需用抗凝剂，加重APL出凝血异常。

【易发生RAS的高危情况】1.初诊时高白,细胞大于5.0×109/L2.应用ATRA后白细胞增多过快、过多3.ATRA治疗后a)5天, 白细胞大于5.0×109/Lb)10天, 白细胞大于10.0×109/Lc)15天, 白细胞大于15.0×109/L【可能的机制】：1.白血病细胞分化释放出大量IL-2等细胞因子，使毛细血管渗漏；2.白细胞迁移能力增加，加重侵润；3.白细胞粘附分子表达增多，与血管上皮细胞粘附力增强。