第6章镇痛药
一、概述
1.分类
天然生物碱、半合成镇痛药、合成镇痛药、内源性多肽
2.结构特点（掌握）
镇痛药结构特点：受体
a.平坦芳香结构平坦区
b.碱性中心，生理条件下阳离子阴离子部位
c.碱性中心和芳香结构共平面
d.烃基部分（乙胺链部分）突出于平面前方合适空穴
二、天然生物碱
盐酸吗啡（熟练掌握）
1.结构
部分氢化菲环的母核、哌啶环、呋喃环、五个稠杂环、5个手性碳原子(C5, C6, C9, C13, C14)、酚羟基(氧化)，叔胺，具旋光性，药用品为左旋体。

2.性质
⑴酸碱性：酚羟基弱酸性，叔胺弱碱性
吗啡为两性物质，碱性稍强，药用盐酸盐
⑵酚羟基易氧化，生成伪吗啡
⑶吗啡盐类水溶液的稳定性与溶液的 pH 值有关
在配制吗啡注射液时，通常调整PH为5.6-6.0
吗啡的氧化反应为自由基反应, 其注射液除控制PH外，还可充氮气，或加入焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和EDTA-2Na等为稳定剂
⑷酚羟基特征反应：与FeCl3呈蓝色
⑸甲醛硫酸反应(苯环结构)，呈紫堇色后变为蓝色
(6)吗啡在酸性溶液中加热，可脱水并进行分子重排，生成阿朴吗啡，临床上用作催吐剂
(7) 白色针状结晶或结晶性粉末，能溶于水
3．代谢：生成少量去甲吗啡
4．用途：u受体强效激动剂。

临床上主要用于抑制剧烈疼痛 ,亦用于麻醉前给药。

吗啡构效关系
17位叔胺氮原子是影响镇痛活性的关键基团，氮原子引入不同取代基可使激动药转变为拮抗药，如纳洛酮的17-位为烯丙基，成为阿片受体拮抗药
例题：
吗啡结构中含有
A.酚羟基和伯氨基
B.酚羟基和叔氮原子
C.羧基和伯氮原子
D.羧基和叔氮原子
E.芳伯氨基和羧基
答案：B
盐酸吗啡加热的重排产物主要是
A．双吗啡B．可待因C．苯吗啡D．阿朴吗啡 E. N-氧化吗啡
答案：D
三、合成镇痛药（掌握）
盐酸哌替啶
HCL
性质：
⑴强酸弱碱盐，易溶于水。

遇碳酸钠溶液析出游离碱
⑵酯键不易水解：苯环空间位阻
⑶甲醛-硫酸反应：橙红色
⑷遇苦味酸乙醇溶液生成黄色结晶性哌替啶苦味酸盐沉淀
(5）遇光易变质,故应密闭保存
(6)代谢：代谢物主要有去甲哌替啶、哌替啶酸和去甲哌替啶酸,仅去甲哌替啶弱镇痛、惊厥
u受体激动剂。

哌替啶镇痛活性仅为吗啡的1/10,且成瘾性弱,但不宜长期使用。

作用时间短，孕期和哺乳期妇女不能用。

盐酸美沙酮
性质：
⑴具旋光性，左旋体有效，临床用外消旋体
⑵羰基位阻较大，不能发生一般羰基反应
⑶与甲基橙生成黄色复盐沉淀
u受体激动剂。

镇痛作用较吗啡强，适用于各种剧烈疼痛，也用于戒除吗啡类药物成瘾性的替代疗法。

例题：盐酸哌替啶的结构式是
A． B．
C．D．
E．
答案：B
四、半合成镇痛药（掌握）
磷酸可待因
性质：白色针状结晶性粉末，空气中渐风化，水溶液显酸性，具左旋性。

无游离酚羟基，为吗啡甲基化产物，比吗啡稳定，但遇光易变质，需避光保存。

吗啡与亚硝酸反应，氧化后与氨水呈黄棕色，可检出可待因中微量吗啡
还可利用本品不能直接与三氯化铁呈色的方法与吗啡区别。

u受体激动剂。

镇痛作用较吗啡弱。

用于中等疼痛的止痛。

中枢麻醉性镇咳药
例题：
关于吗啡及其合成代用品产生镇痛作用的结构特点描述不正确的是
A．分子中有1个平坦的芳环结构
B．分子中有1个碱性中心，在生理PH条件下部分电离成阳离子
C．苯环与碱性中心位于同一个平面内
D．哌啶环的乙撑基突出于平面之前，与受体上一个方向适合的空穴相适应E．苯环以平伏键与哌啶环相链接
答案：E。