腺癌 (65%)
EGFR途径药物
• EGFR单克隆抗体结合 (cetuximab） • 下游的小分子 TKIs (erlotinib和gefitinib [Iressa]).
Gefitinib上市前
• 选择性EGFR TK inhibitor
• 2003年5月快速批准用于进展期NSCLC的治 疗 起初的研究是满意的。
肺癌的靶 向治疗
Growth factors
Angiogenesis Disseminating tumour cells
靶点
Signal transduction
Invasion
Cell cycle control
Tumour vasculature
Proliferating tumour cells
• gefitinib 联合或序贯含铂方案没有提高OS、 PFS和TTP
• Phase II trials 研究了单药解救治疗的疗效， 对于 RR、疾病控制、生存期有部分效果，毒 性也适度。
Gefitinib上市后
• ISEL (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer), 安慰剂对照随机的 Phase III trial。 1,600 复治病人, 结果没有统计学上的生存期的 差异。
和3/4度皮疹 (10% vs <1%)发生率稍高.
EGFR-Targeted Therapies and Chemotherapy in Advanced Pretreated NSCLC
西妥昔单抗( C-225)
• 是免疫球蛋白IgG1 的人源化嵌合单抗, 可以阻 断EGF 和TGFα与EGFR 的结合。这一竞争性 结合的后果是抑制了相关配体结合后的酪氨酸 激酶活性和其后的肿瘤生长。
• erlotinib与标准化疗联合首次显示了生存优 势
• FDA批准用于局部晚期或转移性的NSCLC （至少先前有一个化疗方案失败）.
Erlotinib—TRIBUTE研究
• 北美TRIBUTE 研究，Phase III 试验，1059 初 治病人，随机接受 erlotinib (150 mg/d)或者安 慰剂联合carboplatin-paclitaxel
• 结直肠癌和头颈部鳞癌(Median survival 54m vs. 28m ,P=0.02) 有效
Cetuximab—临床研究
• NSCLC研究正在进行。 • 一线转移性NSCLC中，研究了cetuximab联合
PC, GCb, and VC. • 二线治疗中, 报道了docetaxel (75mg/m2 I.V.
every 3 weeks)联合cetuximab (400mg/m2 I.V. week 1, then 250 mg/m2 weekly thereafter) 治 疗 EGFR-positive肿瘤. 化疗失败的病人中仍有 25%-30% 的RR. • 一个Phase III trial 正在比较docetaxel或 pemetrexed± cetuximab的疗效
• 不再推荐使用。 • 上市后第二个试验——INTEREST, 在1,400个
复治的有转移或复发的病人中比较了docetaxel 和gefitinib 的疗效，2007年将公布结果.
Erlotinib
• Erlotinib,另一种奎那唑啉类化合物, 可选择 性地直接抑制EGFR 酪氨酸激酶并减少 EGFR 的自身磷酸化作用, 从而导致细胞生 长停止和走向凋亡
EGFR靶向治疗的疗效预测标志
• EGFR治疗效果不同？ • 亚组分析现实了 在日本人种中女性、不
吸烟、支气管肺泡癌的总有效率高， • 其存在高频的EGFR mutations
4. Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼（Imatinib）； 5. 血管内皮生长因子受体抑制剂，如Bevacizumab
(Avastin)；
靶向治疗的常见种类
6. 抗CD20的单抗，如利妥昔单抗（Rituximab）； 7. IGFR－1激酶抑制剂，如NVP－AEW541； 8. mTOR激酶抑制剂，如CCI－779； 9. 泛素－蛋白酶体抑制剂，如Bortezomib； 10.其他，如Aurora激酶抑制剂，组蛋白去乙酰化酶
Erlotinib—TALENT研究
• TALENT研究，国际 Phase III trial ， 1172个 初治进展期NSCLC病人随机接受 erlotinib （150 mg /d） 或安慰剂 联合6周期 GP方案
• Erlotinib ＋GP没有改善 OS、TTP和QOL • 毒性相似， erlotinib 组3/4度腹泻 (6% vs <1%)
靶向治疗的常见种类
1. 小分子表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制 剂，如吉非替尼(Gefitinib，Iressa, 易瑞沙)；埃罗替 尼（Erlotinib, Tarceva）；
2. 抗EGFR的单抗，如西妥昔单抗（Cetuximab, Erbitux）；
3. 抗HER-2的单抗，如赫赛汀（Trastuzumab, Herceptin）；
（HDACs）抑制剂等。
EGFR
• the epidermal growth factor • transforminsecondary signaling pathways,
EGFR变异和过表达
• 60% to 80% 肺癌病人的EGFR变异或上调 • EGFR过表达：肺鳞癌 (84%), 大细胞(68%),
• OS、MTTP、客观反应无差异 • 副作用相似， erlotinib组腹泻发生率稍高
(47.7% vs 43.2%).
Erlotinib—TRIBUTE研究
• TRIBUTE研究亚组分析显示 • 不吸烟者联合erlotinib可以获得生存期的
益处(median survival, 23 vs 10 months; hazard ratio, 0.49; 95% confidence interval, 0.28-0.85)