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2.肿瘤细胞增殖和存活相关的 重要分子
主要包括 EGFR 单克隆 抗体和抗血管生成剂
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EGFR 信号通路在肺癌形成过程中 发挥着重要作用，EGFR 蛋白广泛表达 于发育不良的支气管，鳞状细胞癌多见 EGFR 的过表达和激活。研究显示 EGFR 单抗能改善鳞状细胞癌的总生存， Necitumumab 已被 FDA 和 EMA 批准 用于晚期鳞癌患者的治疗。
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血管生成是 NSCLC 发生、生长和转移 的必经过程，血管表皮生长因子（ VEGF ） 是血管生成的主要调节分子，VEGF 表达增 加往往提示预后不佳，VEGF 受体拮抗剂在 临床试验中显示出良好的疗效，其中贝伐单 抗、雷莫芦单抗已被 EMA 和 FDA 批准用于 临床治疗。
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3.免疫检查点
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以上结论需要更多证据支持。 有临床研究指出，第一、二代 TKI疗效无区别。
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奥希替尼是EGFR-TKI第三代用药，用 于EGFR的T790M（第20外显子第790位密码 子错义突变）、第20外显子插入突变，用于 原发病灶和脑转移灶效果较佳，是阿法替尼
耐药后的选择。
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药物的选择应该综合考虑患者的体力状 态、治疗的便利性以及不良反应，如吉非 替尼更易发生肝毒性反应，而阿法替尼更 易发生腹泻和皮肤毒性反应。
肺癌分子靶向治疗的最新总结
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1.驱动突变的靶向治疗
目前，驱动突变包括常见的 EGFR 突 变、KRAS 突变、ALK 易位，以及不常见 的 ROS1 易位、RET 易位、BRAF 突变、 HER2 突变、NTRK 易位、MET 扩增或突 变。
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（ 1 ）EGFR 突变
多项大型 III 期临床试验证实表皮生长 因子受体（ EGFR） 酪氨酸激酶抑制剂 （TKI）治疗 EGFR 突变阳性Ⅳ期非小细胞 肺癌（NSCLC）的效果优于化疗，因此几 乎所有的指南都推荐 EGFR TKI（如吉非替 尼、厄洛替尼、阿法替尼）作为 EGFR 突 变阳性 NSCLC 的一线治疗方案。
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为了提高疗效，也有研究尝试 联合应用 EGFR TKI 和细胞毒药物 或贝伐单抗。日本Kyuhu癌症中心等 机构的Beta-lung研究显示，厄洛替 尼联合贝伐单抗相比单独使用厄洛 替尼能够显著提高 EGFR 突变阳性 患者的无进展生存期（ PFS ） 。
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KRAS 突变是肺癌最常见的驱动突变， 但其靶向药物的发展并不乐观。 KRAS 突变有很多不同的类型，它们 可能刺激不同的下游通路。此外，KRAS 突变与 TP53、STK11等基因突变相关， 不同共突变的肿瘤具有不同的基因表达模 式，因此可能需要不同的治疗。 KRAS突变与TKI固有耐药相关。
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抗 CTLA-4、PD-1 和 PD-L1 抗体在多种癌症中都显示出良好 的疗效。 代表药物纳武单抗和哌姆单 抗已被 FDA 和 EMA 批有 1%～2% 存在 ROS1 基因易位，以腺癌、年轻患者、不 吸烟者为主。克唑替尼已被 FDA 批准用于 ROS1 阳性 NSCLC 患者的治疗。
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（5）RET 易位
NSCLC 患者中约有 1%～2% 存在 RET 基因易位，不吸烟者、年轻腺癌或鳞 癌患者中多见。多靶点 TKI 对 RET 激酶有 效，如凡德他尼、阿帕替尼等，目前处于 临床 1 或 2 期试验阶段。
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LUX-lung3，LUX-lung6显示，不同位点 的 EGFR 突变的患者对不同的EGFR TKI的 反应存在差异。 相比一代TKI类药物，第二代TKI类药物 阿法替尼能够显著提高第 19 号外显子 （del19）EGFR 突变患者的 OS，而对第 21 号外显子突变无显著优势。 LUX-lung7显示阿法替尼的疗效优于吉非 替尼，二者的中位 PFS 分别为 11.0 月和 10.9 月，HR 为 0.73，P值为0.0165。
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（2）KRAS 突变
（3）ALK 易位
3%～11% 的 中国NSCLC 存在间变性 淋巴瘤激酶（ALK）基因易位。研究显示克 唑替尼、色瑞替尼及艾乐替尼能够显著延 长 ALK 阳性肺癌患者的 PFS，但克唑替尼 的耐药不容忽视，其最主要的耐药机制是 ALK 继发突变。
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（4）ROS1 易位
近年来肿瘤细胞于肿瘤微环境的关系受 到越来越多的关注，尤其是肿瘤细胞躲避 免疫监视即免疫逃逸的分子机制。
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抑制性检查点分子是目前最常 见的免疫治疗靶点，包括细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（CTLA-4）、 程序性死亡受体 1（PD-1）及其配 体（PD-L1）。
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CTLA-4 能够抑制激活的 T 细胞结合树突状细胞表面的 CD80 或 CD86 。 PD-L1 或 PD-L2 通过结合 T 细胞表面的 PD-1 同样能够抑制 T 细胞激活。