路线设计-文献检索
c.专业数据库 CA（/） Elsevier数据（/） RSC（英国皇家化学会） Wiley-Blackwell 数据库 Springer（德国斯普林格 ）
d.其他专利文献信息 中国专利/（/） 欧洲专利局/ （/） 印度专利http://www.ipindia.nic.in/ ---patents---application states ※日本专利检索
打通路线
合成研发人员 -按设计的路线实验，拿到产品 -确定合成步骤 -晶型研究：采用小试合成样品、外购样品、从制剂中 提取样品进行晶型筛选
分析人员 -前期中间体分析 -反应进程监控：快速液相色谱通用方法 -原料、中间体和成品：初步建立日常分析方法
工艺优化概况
小试
路线优化
放大 工艺优化
工艺特性 研究
杂质去向分析表 包括杂质名称、杂质类别、杂质来源、 杂质去向及监控情况
杂质控制策略 包括杂质名称、结构、来源、中间体
控制范围、成品中控制范围
工艺பைடு நூலகம்大
注意事项： -工艺逐步放大 -根据设备状况调整，以拿到合格产品为主要目的 -放大的设备与后期验证的设备要保持一致 -关注安全风险
识别工艺 -针对放大过程中的参数偏移重新进行工艺优化 -质量风险分析更有针对性 -参数直接与生产检测仪器挂钩 -杂质分析与实际生产一致
工艺优化-中间体
中间体质量控制 -考察中间体杂质最高承受量，为制定中
间体质量标准提供依据 -考察中间物料的暂存时间，为大生产时
间安排提供依据 -需分析配合建立有效的中控方法 -确定产品杂质谱以及各物料的关键质量
属性，建立相关的控制策略（不仅杂质的 来源要确认清楚，去向也要说明）
工艺优化-工艺特性研究
立项
• 立项目标要清晰 • 重点
-研发要与市场相结合 -注册与专利相结合 -立项要经过详细的论证 -立项完成后要有相应的记录和报告
路线设计-文献检索
对API性质的研究---原研说明书的研究
a.FDA网站 http//:/scripts/cder/oh/docs/queryai.cfm (RLD是yes说明美国将其列为对照药) http//:/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm （输入商品名进行检索，lable information） b.网站查询 使用谷歌搜索商品名（一般第一个链接为产品网站），然后在产品 网站上找prescribing information
工艺确定
-通过减少生产周期和单元操作，将杂质最小化，收率最大化并确定合成方法
-确定正确的晶型
-确定产品的关键质量属性，关键物料属性，关键工艺步骤及工艺参数之间的 关系并制定各个步骤的控制策略
工艺优化-起始原料
起始原料：优化工艺的起点 a.起始原料选择考虑： -是药物活性物质的重要片段 -商业化可得，至少有2~3家供应商 -反应步骤，在SM和终产品之间至少2~3步 -结构复杂的化合物将手性形成前的物料作为SM b.SM的关键质量属性： -起始原料的杂质和引入后续反应的杂质 -工艺耐受性实验的体现 -杂质去向分析图（附加于工艺流程图） -杂质去向分析表 -附杂质质量控制策略
附： .pmda.go.jp/shinyaku/shinyaku_index.html（日本） http://www.emea.eu.int/home.htm（欧盟）----Human Medicines ---Centralised Procedure ---（A-Z LIST）
-工艺设计 -工艺确认/验证 -持续改进
工艺持续改进
细节对工艺的影响 -之前不重要的物料属性会变重要 -产品A：盐酸盐，最后产品中溴含量超标 -产品B：盐酸与一个无机盐反应成弱酸，再向 后反应，颜色发黄，说明盐酸气体中氯气含量 超标 -根源：不同的厂家有不同的工艺，造成杂质 不同 -最终解决：将相应的影响因素定入指控指标 规定工艺使用的物料的合成工艺
-关键中间体的关键项目应提供必要的方法学验证资料 3.2.S.2.5工艺验证和评价
-在CTD资料中先简要介绍拟进行的验证工作，然后详 细资料以附件形式呈现
-无菌原料药应提供工艺验证资料（针对无菌操作步骤 如除菌过滤等的验证），包括工艺验证方案和验证报 告
-其他原料药可仅提供工艺验证方案和批生产记录样稿， 以及上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书
工艺验证
确定生产批量：供申报用，从上市后的合理批量反推初次验证的 批量
确定生产场地：满足注册要求 确定注册路线：对于路线很长的产品，确立合理的中试方案 各项与验证相关的方案起草 FDA工艺验证指导原则
-FDA不要求一定要验证三批，有足够数据支持的时候，验证一 批即可。 新的验证指南：
3.2.S.2.6生产工艺的开发 -提供工艺路线的选择依据，重视对基 因毒性杂质的分析与控制
-提供详细的研究资料以说明关键步骤、 工艺参数、关键中间体质控参数确定的 合理性
-详细说明在工艺开发过程中生产工艺 的主要变化及相关研究资料
-如现有设备与批量大生产不一致，则 应在此部分提供必要的放大研究资料
杂质研究的基本思路
杂质的定义： 任何影响药物纯度的物质统称为杂质 --原料药中不属于原料药的任何成分 --制剂中不属于原料药或辅料的任何成分
杂质的分类： 有机杂质：起始原料、中间体、副产物、降解 产物、聚合物、异构体、多晶型杂质 无机杂质：无机盐、阴离子、阳离子、重金属 催化剂、过滤介质、活性炭 有机挥发性化合物：残留溶剂
原料药的研发
主要内容
原料药的开发 原料药生产工艺案例分析及技术要求 特性鉴定案例分析及技术要求 原料药质量控制案例分析及技术要求 杂质研究的基本要求 原料药研究信息汇总表
内容
立项 路线设计 打通路线 工艺优化、特性研究 工艺放大 验证 持续改进 典型研发的缺陷信
典型研发的缺陷信
起始原料的选择 杂质控制限度 晶型控制 研发报告
为什么要提交工艺资料？
药品质量的稳定可控是其安全有效的基础，而 药品质量的稳定可控只有通过良好的生产工艺 与过程控制来保证的
要获得良好的生产工艺与过程控制，只能通过 系统而深入的工艺研究，这实际上体现了“好 的药品是生产出来的，更是系统的研发赋予的” 这一药学研发的基本理念（QBD）
-提供关键起始原料的制备工艺资料 -对于起始原料：
供货商提供符合要求的起始原料
对起始原料工艺杂质（包括残留溶剂、重金属等 毒性杂质）进行全面分析，影响后续反应的杂质（去 向、清除、控制）
制定合理的质量控制项目、方法和限度，并对相 关方法进行方法学验证
不能将对成品影响大的步骤放在起始原料中
3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制 -终产品的纯化应作为关键工艺 -应提供中间体内控标准制定的依据与实测数据，并对 分析方法进行验证
-生产批规模应按照设备而定，不应是简单的10倍量， 要有放大研究资料，最低限度3倍量即可。
3.2.S.2.3物料控制 -按照工艺流程图中的工序，以表格形式列明生产中用 到的所有物料、生产商、所使用的步骤
-提供以上物料的质量控制信息内控标准（包括项目、 检测方法和限度）并提供必要的方法学验证资料
制定合理的限度：限度依据、安全性资料、批分析结 果、稳定性结果等
杂质限度的确定
报告限度：超出此限度的杂质均应在检 测报告中报告，并有具体的检测数据
鉴定限度：超出此限度的杂质均应鉴定 其化学结构
界定限度：高于此限度的杂质需界定其 安全性
总体结构
原料药
基本信息 生产信息 特性鉴定 原料药的控制 对照品 包装材料和容器 稳定性
小结
CTD信息汇总表是对产品整个质量控制体系的 一种展现，是对主要研究信息的综述，分析， 注意明确重要的研究过程、内容与数据，而不 能简单的注明参见—章节
信息汇总表的表达要清晰，语言要简练，逻辑 性强，按照一定的格式要求提供
信息汇总表是审评报告的重要组成部分，信息 的缺失，格式的混乱会影响审评效果
/index.php（中科院图书馆网站）
路线设计-合成路线
对合成路线的研究 a.列出各条路线的优缺点、检索专利状态，为路线选 择提供支持 b.好的路线具有的特征
-经济性 -绿色安全 -起始原料商业化可得，稳定可控 -中间体尽量稳定可控
c.确立反应路线之后，对反应路线进行反合成分析， 了解各单元反应的机理，以便在反应过程中以及后处 理过程中所出现的问题进行合理化的分析和处理 d.提交立题报告（路线选择依据）
-生产设备（埃索可做范本） 2.3.S.2.3物料控制
采用表格的形式说明生产所用各物料的来源、指控、使用步骤等 信息
2.3.S.2.4 关键步骤和中间体的控制 参考埃索
2.3.S.2.5工艺验证和评价 要有详细的验证方案内容介绍
2.3.S.2.6生产工艺的开发 对终产品精制要有详细的研究信息
列表对比从小试-中试-放大的过程 2.3.S.3特性鉴定 2.3.S.4原料药的质量控制 2.3.S.5对照品 2.3.S.6包装材料和容器 2.3.S.7稳定性
杂质研究的基本思路
杂质谱的分析：结构特征、生产工艺、降解途径，关 注潜在杂质的研究
寻找可靠的研究方法：HPLC、GC、TLC、LC-MS、 GC-MS、HPLC-NMR、UPLC等等 -杂质对照品法 -加校正因子的主要成分自身对照法 -不加校正因子的主要成分自身对照法 -峰面积归一化法
进行方法学验证：灵敏度（检测限、定量限）、专属 性、准确度、精密度、线性、耐用性等
原料药主要研究信息汇总表
2.3.S.1基本信息 -对于仿制药，基本信息与国内外药典、原研产品信息一致 -理化性质与文献（药典或相关文献）报道是否一致，晶型、结 晶水是否与原研产品一致
2.3.S.2生产信息 2.3.S.2.1生产商具体到车间的生产线 2.3.S.2.2生产工艺和过程控制