36 Compounds
1150compounds
+ Training set (16) Ligandfit
化合物库筛选
可以构建自己的化合物库
database
安装其他化合物库，CNPD，ACD等 DS中自带的化合物库
构建具有活性预测能力的药效团
• 寻找与化合物活性相关的药效团特性 • 构建的药效团模型具有活性预测功能
实例分析2（先导化合物优化）
Training set:
Test set
Pharmacophore modes
IC50=1.43
IC50=0.004
实例分析3
qualitative
Search 3D database
Dock(Ligandfit)
基于特性结构产生药效团
• 对于训练集要求：
- 输入的分子结构具有多样性
catalyst
Conformer Generation • FAST • BEST
Discovery studio
Conformer Generation • FAST • BEST • CAESAR • Systematic Search • Random Search • Boltzmann Jump
Common Feature Pharmacophore Generation HipHop(quanlitative)
- 化合物数目在2-32个，6个左右比较理想 - 只选用具有活性的分子
- 需要包含Principal和MaxOmitFeat性质
• 方法总结 - 找到一组化合物的公共药效特性
- 不需要SAR的信息
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DS2.5中基于药效团的药物 单击此处编辑母版文本样式 设计方法和应用 第二级
第三级 第四级 讲座14:00开始,听到声音的老师和同学请举手 第五级
赵冬梅 创腾科技有限公司
2010年网络培训
What’s new in DS2.5.5以及DS2.5Visualizer使用方法 DS2.5中基于药效团的药物设计方法和应用
生物大分子间相互作用的识别工具及其在生命科学和药物设计中的应用 （蛋白-DNA相互作用；抗原-抗体相互作用；DNA-DNA相互作用； 多肽药物设计）
DS 2.5中的QSAR（2D、3D）方法介绍和应用 真正的生物实验数据登录管理系统-BioRegistration Spotfire帮您加快药物研发速度 应用于生物信息学中的数据库和分析工具 如何通过Neo-CADD帮助实验人员更快设计和优化药物分子
结果分析
纵坐标代表5个上市PDE5抑制剂，横坐标代表PCDB中的药效团 模型，包括2个基于PDE的药效团模型（1XOS，2H44），其它 的药效团模型均为INFLAMMATION相关的药效团模型，分值的 大小用不同的颜色表示，红色为高，蓝色为低。
2010年网络培训
What’s new in DS2.5.5以及DS2.5Visualizer使用方法 DS2.5中基于药效团的药物设计方法和应用
pharmacophores
---基于受体的药效团模型
药效团模型：
基于受体结构的药效团应用
药效团模型：
基于受体结构的药效团应用案例
Johnson & Johnson研发部门的Wendy Sanderson研 究员基于beta分泌酶的结构构建药效团模型，然后 进行数据库搜索寻找潜在的酶抑制剂。最终得到 的检索结果中活性分子的占有百分率比传统的 Docking方法提高了25倍。
根据药理学的特性把药效团分成15个类别 User Pharmacophore Database, 用户还可以添加自己（基于结构或基于配体）产生的 药效团
实例分析
老药新用、反向找靶、预测副作用
PDE5（磷酸二酯酶5）抑制剂的问世使男性勃起功能障碍的 治疗手段发生了根本性的改变 。
• Compound：目前已上市的5个PDE5抑制剂 • PCDB：与INFLAMMATION相关的药效团模型 -1XOS：PDE4B与SILDENAFIL（西地那非复合物结构） -2H44：PDE5A1与Icarisid II（宝藿苷I复合物结构 ） • DS Ligand profile

A
B
C
A
B
C
D
药效特征元素
氢键受体：
O O S NH N
氢键给体：
OH
NH2
N H
疏水中心：只要和不带电原子或电负性中心相连的一组连 续的碳原子都可以 形成疏水中心
CH3 C2H5
电荷中心：可能能够与受体形成盐桥或较强的静电相互作用
N
芳环中心：形成π-π相互作用
Catalyst应用实例
HIV-1整合酶抑制剂 5HT再摄取抑制剂 5α-还原酶抑制剂 MC细胞增殖抑制剂
筛选 对接 36compounds
1150compounds
模型构建
Training set:
模型构建
如何选择
产生多个药效团模型
产生的模型是否可信
模型验证
Fischer’s randomization method Decoy set
模型验证
Test set
虚拟筛选
MayBridge, Scaffold 160677 compounds
Discovery studio
HypoGen HipHop HypoRefine&HipHopRefine Shape Structure-Based Pharmacophore Pharmacophore-Based De Novo Design Ligand Profiler DS2.5
功能添加
TGFβ受体激酶抑制剂
α4β1拮抗剂 5-HT7受体拮抗剂
CYP17抑制剂
CDK(Pfmrk)抑制剂 鼻病毒coat蛋白抑制剂
FPT抑制剂
界面友好
Catalyst (Linux)
VS
Discovery Studio (Windows & Linux)
功能添加
catalyst
HypoGen HipHop HypoRefine&HipHopRefine Shape
2010年其他市场活动
– Spotfire Seminar（主题：Spotfire在药物研究中的应用）
• 5月31日上午，北京Seminar • 6月2日上午，上海Seminar • 具体通知请关注我们的网站
– 2010生命科学暑期培训班
• 计划在7月份举办（北京，上海） • 内容覆盖DS和PP的入门和高级培训，Spotfire和CLC的入门培训
Total Validation set Catalyst 168858 2555 Actives 155 62 Hit rate 0.09 % 2.4 %
DS Catalyst SBP 结果
Ligand Profiler
药效团数据库(PharmaCoreDB & HypoDB)
HypoDB：药效团数据库，包含分属于187个独立靶标的1846个药效团模型 PharmaCoreDB数据库提供单位：
- 基于受体-配体结构的药效团：中科院上海药物所、北京大学化学院
- 基于配体的药效团：中国医科院药物所、四川大学、华东理工大学
- 数据库集成：创腾科技有限公司
•
该数据库是基于受体-配体结构而产生的药效团数据库，对每一个药效团进行检查 并根据需要进行手工修正；
•
• •
到目前为止，已由830个复合物中产生出900余个药效团（含排除体积），并还在逐 步增加中
HypoGen and HipHop
HipHop Number of compounds Actives Activity data Type of model Differences in models Number of hypotheses 2-32 all active no data required feature-based structurally diverse user defined HypoGen more than 10 actives and inactives activity values required predictive model wide range of activity maximum of 10 best
B A C A
B C
D
OK
OK
• • • •
ABC为活性分子 ABCD 为非活性分子 但ABCD与ABC产生的药效团模型相同 该药效团模型无法解释ABCD为何无活性
排除体积
active
inactive
B A C A
B C
D
OK
No! D in the Excl Volume!!
• 在D位置同样产生特征元素 • 可通过活性分子与非活性分子之间的结构差别或配体分子和受体 之间的相互作用信息判别
药效团应用
新结构先导化合物发现 先导化合物结构优化
识别分子靶标
. . . . . .
pharmacophores
---基于配体的药效团模型
实例分析 1（先导化合物发现）
16 compounds(training set) 构建
验证
MayBridge, Scaffold 160677 compounds
– 2010年创腾科技用户会
• 9月份在武汉举办 • 欢迎所有新老朋友的参与
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单击此处编辑母版文本样式 New Discovery, New Solution! 第二级 第三级 第四级 第五级
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- 使用有活性的化合物作为输入结构 - 返回一组公共的药效特性 - 产生的药效团根据打分排序 - 可同时处理大量分子 - 多种不同格式的分子(*.cpd, *.mol2, *.mmod)