研究背景：
氧化脂质是多不饱和脂肪酸如花生四烯酸（ARA，20：4ω-6）、亚油酸（LA，18：2ω-6）、α-亚麻酸（ALA，18：3ω-3）和二十二碳六烯酸（DHA，22：6ω-3）等在COX、LOX和CYP酶催化下代谢产生的一大类脂肪酸代谢物，是重要的内源性脂质信号分子，能够介导炎症和止血。

为了发现涉及结肠癌发生的新型类花生酸代谢产物和途径，本研究通过基于LC/MS-MS靶向代谢组系统性地分析了AOM/DSS诱导C57BL/6小鼠结肠癌模型的类花生酸及其相关代谢物，然后使用药理学和遗传学方法来验证已鉴定的酶靶及其代谢产物在结肠癌中的作用。

研究思路：
研究结果:
1．CYP酶产生的类花生酸代谢产物在AOM/DSS诱导的结肠癌小鼠血浆和结肠中升高
基于LC-MS/MS靶向代谢组学在血浆中检测到42种氧化脂质代谢物，在结肠中检测到56种氧化脂质代谢物。

与对照组相比，经AOM/DSS处理的小鼠100％出现了结肠肿瘤，试验组中亚油酸（LA）、花生四烯酸（RAR）、α-亚油酸和二十二碳六烯酸（DHA）的氧化产物EpOMEs（9,10-EpOME和12,13-EpOME）、EETs（8,9-EET、11,12-EET和14,15-EET）、EpODEs（9,10-EpODE和15,16-EpODE）
和EDPs（19,20-EDP）均显著上调。

为了了解结肠癌中EpFAs浓度升高背后的潜在机制，我们研究了参与EpFA产生和去除的酶表达情况。

qRT-PCR显示结肠癌小鼠结肠组织中的CYP酶（包括Cyp2c38，Cyp2c39，Cyp2c65和Cyp2c70）均显著上调，Ephx2（编码sEH）酶表达显著下调。

这些结果表明小鼠结肠肿瘤中EpFA的生物合成增强而降解减少，从而导致结肠癌中EpFA的升高。

2．敲除CYP基因可抑制AOM/DSS诱导的结肠肿瘤发生
为了探讨CYP酶在结肠癌中的作用，在AOM/DSS诱导小鼠结肠癌模型中敲除CYP2C基因簇，发现实验组AOM/DSS诱导的结肠肿瘤发生减少，炎症水平和氧化脂质含量降低。

3．EpOME代谢物可增加巨噬细胞和结肠癌细胞的炎症和JNK磷酸化
为了确定CYP酶特定代谢物参与结肠癌的作用，我们研究了CYP酶代谢物的生物学作用。

9,10-EpOME或12,13-EpOME可增加小鼠巨噬细胞RAW264.7
细胞和人结肠癌HCT-116细胞中促炎性细胞因子的表达。

其他类型的CYP代谢物则没有这种作用。

这些结果表明12,13-EpOME具有体外促炎作用。

4．EpOME促进AOM/DSS诱导小鼠结肠癌发生
为了确定12,13-EpOME在体内对结肠癌发生的作用，通过12,13-EpOME处理AOM/DSS小鼠。

与对照组相比，12,13-EpOME处理的AOM/DSS小鼠肿瘤数量、肿瘤大小和总肿瘤负荷增加，表明结肠肿瘤的发生加剧。

此外12,13-EpOME 处理可增强CD45+和CD45+F4/80+免疫细胞的浸润，增加促炎、促肿瘤基因（Tnf-α，II-1β和Axin2）和致癌标记（PCNA和活性β-连环蛋白）的表达。

研究结论：
该研究基于LC-MS/MS的靶向代谢组学发现EpFAs是CYP酶产生的类花生酸代谢产物，在AOM/DSS诱导的结肠癌小鼠循环和结肠组织中均显著升高。

EpOMEs是结肠肿瘤发生的关键调节剂。

进一步证明CYP酶在结肠癌中过表达，并在结肠肿瘤发生中起关键作用，CYP酶可能是结肠癌的潜在治疗靶标。

研究结果表明，以前未认识到的CYP/EpFA轴在结肠癌中被上调并且有助于其发病，该发现为预防或治疗结肠癌提供一种新的方法。

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