金属钌配合物的抗肿瘤作用
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随着无机药物的发展, 我们一方面要研究 如何把偶然进入生物体的有毒金属离子通 过螯合作用从生物体内排除;另一方面为了 治疗疾病, 又要有目的地去研究如何把金属 离子及其配合物合理地引入生物体内。这 些都揭示了金属离子在治疗策略中的全新 角色。
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科学工作者在铂类抗肿瘤药物领域进行了大量研究 工作,经历了近30 年的研究发展,已相继成功开发了 顺铂(cisplatin) 、卡铂(carboplatin) 等,用于临床治 疗癌症。特别是顺铂和卡铂是目前临床上使用最广 的抗癌药物之一,是治疗许多肿瘤的首选药物。 但目前,临床应用铂类抗癌药最大的问题是耐药性,许 多患者先天或后天对铂类抗癌药物产生耐药性,严重 降低了药物的疗效及其抗癌谱。 近年来钌配合物作为新的抗癌药物引起了人们的注 意。在非铂系药物中,金属钌配合物是最有前途的抗 癌药物之一。国际上普遍认为钌和钌的配合物属于 低毒性,容易吸收并在体内很快排泄，更重要的是钌 配合物易于被肿瘤组织吸收。
2018/11/6
这个类型的配合物具有[ (η 62arene) Ru (X) ( Y) (Z) ]的结构通式
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这种类型的配合物提供了3 个可以调节其结构的途径: 双齿配体可以调节配合物的稳定性和配体交换速率、芳环 的类型可以影响细胞的吸收以及配合物与可能的药物靶标 的作用、而离去基团X(通常为Cl - ) 能够决定药物被激 活的时间 。 钌( Ⅱ) -芳烃配合物在体外的活性测试中即表现了很好 的抑制效果。 部分配合物活性相当于顺铂( IC50= 016μ M) ,甚至对顺 铂不起作用的细胞系也表现了很好的活性。
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国际上报告的具有抗肿瘤活性的钌配合物可 以大致分为4 类： 1. 1 KP1019 型配合物 1. 2 NAMI 型配合物 1. 3 钌( Ⅱ)2芳烃配合物 1. 4 钌多吡啶配合物
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KP1019 型配合物是Keppler 等在20 世纪80 年代中后期着手合成的 ,这类配 合物的基本通式为[HL ] [ trans-Ru ( Ⅲ) L2Cl4 ] , 其中L 为含氮杂环配体 ,它 们对结肠癌有明显的治疗效果。以吲哚 为主要配体的KP1019 于2006 年完成 了一期临床实验,它能通过线粒体途径 诱导细胞凋亡,能抑制一些顺铂不起作 用的肿瘤的生长,而且在体内和体外实 验中,都没有产生耐药性,也没有很严重 的副作用.在KP1019 被发现有良好的抗 肿瘤活性之后,一些研究组在它的结构 上也作了相关的改造,主要是改变与Ru ( Ⅲ) 配位的五元环的类型,如将咪唑或吲 哚变为1H21 ,2 ,42三氮唑 、噻唑、22 氨基噻唑等。由此得出一个重要的结论 ,即通过降低含N 杂环配体上配位N 原 子的碱性,可以大大增强配合物的稳定 性。
2018/11/6

研究发现NAMI-A 与DNA 的作用能力比顺铂要 弱得多。对比顺铂与NAMl-A 在细胞吸收、与 DNA 的结合以及毒性,发现NAMI-A 的毒性比顺 铂低1 053倍,NAMI -A 的细胞内吸收和DNA 结 合能力分别比顺铂低418 和42 倍。虽然NAMI型 配合物与DNA 的结合能力比较弱,它与蛋白的结 合能力却比其与DNA 的结合强得多。

和NAMI 与KP1019 相类似,离去基团X 水解作用 对这类配合物也很重要。研究发现,改变双齿配体 L 的类型可以调节水解的速率和程度,同时还能影 响配合物与核苷酸的结合。
除了与核苷酸作用之外,钌( Ⅱ)-芳烃还能与寡聚核 苷或者双螺旋DNA 作用。


与NAMI 和KP1019 类强的蛋白结合能力不同的 是,尽管钌( Ⅱ)-芳烃配合物也能和蛋白结合,但是 它们与蛋白的反应性不如与核酸的反应能力那么 强。
2018/11/6
在药物研制中使用钌多 吡啶配合物有很多优点 : •( 1) 通过可靠的方法 合成具有预定结构的稳 定配合物; •( 2) 调整配体亲合性, 电子传递及取代速率和 还原势的 能力 ； •( 3) 增加对钌配合物 生物学功能的认识。这 些不仅使得钌配合物具 有氧还激发和光动力学 的特性以应用于治疗当 中, 还会促进具有钌放 射性核素的放疗药物的 发展。
2018/11/6

NAMI-A 对肺转移 瘤有着非常突出的 抑制活性,。在腹腔 注射或静脉注射之 后,钌配合物在肺中 的浓度是原发瘤中 的两倍,其在肺中的 代谢速率也比原发 瘤中慢八倍,。如果 是直接把药物注射 在原发瘤的部位,虽 然该部位的药物浓 度可以提高10 倍, 但是药物对原发瘤 的抑制作用依然不 如转移瘤明显。
1. 还原激活 2. 活性Ru( Ò) 配合物 3. 转铁运输 4. DNA共价结合 5. 对DNA的损伤 6. Ru 配合物的细胞毒性 7. 光动力治疗Leabharlann 2018/11/6
体外和体内实验结果表明, NAMI-A 和一些 钌配合物几乎不具有毒性, 表明钌配合物与 铂类配合物具有完全不同的作用机制, 或者 是配合物的抗肿瘤活性与配合物对DNA 的 亲和力无关。

KP1019 能不可逆地结合DNA ,但是其与 DNA 作用的能力比NAMI 要弱,而且与顺铂 的作用模式不同有可能是因为钌配合物周 围的配位环境比铂要拥挤 。KP1019 系列 配合物一个普遍的特征就是具有强的蛋白 结合能力。
2018/11/6
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NAMI 型配合物由Alessio 等在 1994 年最先合成 ,他们发现这类 配合物虽然在体外实验中不显活 性,但是对鼠类的转移瘤却有很明 显的抑制作用。NAMI-A 是第一 个进入临床的钌配合物。 NAMI-A 对转移瘤细胞增殖的抑 制作用可能是由于它能够阻滞细 胞周期中的G2-M 的阶段。 NAMI-A 可能通过调节蛋白激酶 C、细胞外信号调节激酶的脱磷酸 作用、以及抑制c2myc 基因的转 录来诱导血管内皮细胞的凋亡,从 而完全抑制由血管内皮生长因子 (VEGF) 导致的新生血管生成。