抗癌药
抗恶性肿瘤药物专业知识
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• 恶性肿瘤的药物疗法基础和临床研究 已取得重大进展
• 从姑息性治疗向根治目标迈进 • 目前临床上约5％的恶性肿瘤可通过
化疗治愈
• 但占所有肿瘤中90％的实体瘤治疗效 果不佳
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• 原因： 1. 药物毒性反应
– 现今所用药物对肿瘤细胞选择 性不强,在杀伤肿瘤细胞的同 时对正常组织细胞也有损伤
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肿瘤细胞增殖周期和药物作用
• 肿瘤细胞群包括
– 增殖细胞群
– 静止细胞群(G0期) • 生长比率(growth
fraction,GF)=
• 增殖细胞/全部肿瘤细胞
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CCSA
长春碱类
抗代 谢药
S期
G2期
M期
G1期
无增殖 能力
死亡
G0期
细胞增殖周期 抗恶性肿瘤药物专业知识
CCNSA
烷化剂、抗癌 抗生素、铂类
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• G1 / S期, S/G2期, G2 /M期存 在调控机制
• 抗肿瘤药物通过影响细胞周 期生化事件和调控机制
– 对不同周期肿瘤细胞杀伤
– 延缓细胞周期的时相过渡
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CCNSA 破坏DNA 的结构 和功能
烷化剂：氮芥、环磷酰胺
铂类配合物 ：顺铂、卡铂 抗生素：丝裂、博莱霉素
救援
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二氢叶酸 二氢叶酸还原酶
四氢叶酸
MTX
脱氧胸苷
DNA合成受阻
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胸苷酸合成酶抑制药
• 氟尿嘧啶(fluorouracil,5-FU)
• 抑制胸苷酸合成酶阻碍DNA合成 • 另外,可转化为5-氟尿嘧啶核苷,以
伪品形式掺入RNA中 • 用于消化和生殖泌尿肿瘤 • 对骨髓和消化道毒性大 • 脱发、肝肾损害
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细 胞 数 %
骨髓干细胞
淋巴瘤细胞
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耐药性
• 化疗失败重要原因
天然耐药性(natural resistance)
G0期瘤细胞对多数药物不敏感
获得性耐药(acquired resistance)
最突出、最常见的是多药耐药性
(multidrug resistance, MDR)或多 向耐药性(pleiotropic resistance)
恶性淋巴瘤的病人
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破坏DNA的抗生素
• 丝裂霉素 (mitomycin C)
• 烷化作用
• 与DNA双链交叉联结
• 抑制DNA复制、或使DNA断裂
• 抗瘤谱广
• 骨髓抑制明显而持久
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拓扑异构酶抑制药
• 喜树碱 (camptothecin,CPT)
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DNA多聚酶抑制药
• 阿糖胞苷(cytarabine,Ara-C)
• 抑制DNA多聚酶 • 掺入DNA中干扰其复制 • 与常用抗肿瘤药无交叉耐药 • 成人急粒、单核细胞白血病 • 严重骨髓抑制和胃肠道反应
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影响DNA结构和功能 的药物
• 破坏DNA结构 • 抑制拓扑异构酶活性 • 影响DNA复制和修复功能
– 化疗时用量受限的关键因素 2. 肿瘤细胞产生耐药性
– 化疗失败重要原因
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抗肿瘤药分类
• 按生物化学机制分
– 干扰核酸生物合成的药物
– 直接影响DNA结构和功能
– 干扰转录过程和阻止RNA合成
– 干扰蛋白质合成与功能
– 影响激素平衡
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抗恶性肿瘤药物
(antineoplastic drugs)
• 恶性肿瘤常称癌症
• 治疗方法：
– 外科手术
– 放射治疗
– 药物治疗
• 化疗强调全身治疗,有别于适合 局部肿瘤治疗的手术和放疗
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诱导分化剂 维A酸
抗恶性肿 瘤药物
生物反应调
节剂
干扰素
细胞毒类药 物
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• multidrug resistance, MDR
• 肿瘤细胞在接触一种抗肿瘤药物 后产生了对结构不同、作用机制 各异的多种抗肿瘤药的耐药性
• 根据药物特性和肿瘤类型设计联 合化疗方案
– 可提高疗效、降低毒性
– 延缓耐药
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常用抗肿瘤药物
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放线菌素
– 杀灭增殖周期各时相瘤细胞
– 作用强、迅速杀灭肿瘤
– 剂量反应曲线接近直线
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CCSA
S期 M期
甲氨蝶呤(MTX)
氟尿嘧啶(5-FU) 巯嘌呤 (6-MP) 阿糖胞苷(Ara-C)
长春碱类
– 仅对周期某时相细胞敏感
– 对静止期细胞不敏感
– 作用较弱、较缓慢
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• 按药物化学结构和来源分类 – 烷化剂(氮芥、乙撑亚胺类) – 抗代谢物(叶酸、嘧啶、嘌呤类 似物) – 抗肿瘤抗生素(丝裂霉素) – 抗肿瘤植物药(紫杉醇) – 激素(雌激素) – 杂类(铂类配合物和酶等)
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嘌呤
嘧啶
巯嘌呤
核苷酸
氟尿嘧啶
甲氨蝶呤 阿糖胞苷
羟基脲 脱氧核苷酸
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烷化剂 (alkylating
agents) • 化学性质高度活泼
• 具有一或两个烷基
• 烷基与细胞大分子物质(DNA、 RNA、蛋白质)起烷化作用,断 裂DNA
• 均属CCNSA
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氮芥 (nitrogen mustard)
• 最早治疗恶性肿瘤的药物 • 含双功能烷化基团 • 用于霍奇金病及非霍奇金淋巴瘤 • 高效、速效 • 尤其适用于纵隔压迫症状明显的
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抑制核酸生物合成的药物
• 此类药物又称抗代谢药
• 化学结构与核酸代谢的必需 物质叶酸、嘌呤、嘧啶等相 似
• 主要作用于S期,为CCSA
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二氢叶酸还原酶抑制药
• 甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)
• 结构与叶酸相似 • 与该酶结合力比叶酸大100倍 • 用于绒癌和儿童急性白血病 • 消化道、骨髓抑制、肝肾损害 • 用药一段时间后用甲酰四氢叶酸
烷化剂,顺铂,丝裂霉素
放线菌D
阿霉素,柔红霉素
L-门东酰胺酶
DNA RNA 蛋白
博莱霉素 喜树碱
三尖杉酯碱
长春碱类
酶
微管
紫杉醇
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细胞群体动力学
1. 无增殖能力或已分化 2. 静止期(G0期)细胞
3.增殖
期胞
G1期：DNA合成前期
S 期：DNA合成期
G2期：DNA合成后期
M 期：有丝分裂期