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【体内过程】
小剂量口服吸收较好；
分布于肠道上皮、肝脏、肾脏、皮 肤、腹水及胸膜渗出物等；
不能通过血脑屏障，可通过鞘内注 射给药来杀灭CNS内的肿瘤细胞；
主要以原形经肾排泄。
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【临床应用】
急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、绒 毛膜上皮癌、乳腺癌、头颈部癌和 膀胱癌，也可用于CNS白血病；
小剂量应用可治疗一些非癌性疾病 如银屑病、类风湿性关节炎等；
同种骨髓移植和器官移植。
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【不良反应】
常见副作用：骨髓抑制、胃肠道毒性、脱发、皮疹 和红斑等；
肾毒性：应用时应注意碱化和水化尿液，同时监测 血药浓度；
肝毒性 ：大多数患者表现为可逆的血清转氨酶升 高；
肺毒性：儿童可能出现咳嗽、呼吸困难、发热及发 绀；
OH
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【药理作用与机制】
在细胞内脱氧胞苷激酶（deoxycytidine kinase）作用下转化为三磷酸胞苷（ ara-CTP）。Ara-CTP可以抑制DNA多聚酶 （DNA polymerase），也可直接以伪代 谢物形式掺入DNA分子，终止核苷酸链的 延长。抑制胞嘧啶核苷酸还原成脱氧胞 嘧啶核苷酸。
周期特异性药物（cell cycle specific agents, CCSA）
周期非特异性药物（cell cycle nonspecific agents, CCNSA）
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Fig.49-1 Cell cycle
antimetabolilites topoissomerase CCNSA inhibitors
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第一节 抗恶性肿瘤药的药理作用机制
抗肿瘤作用的细胞生物学机制 抗肿瘤药物作用的生化机制
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一、抗肿瘤作用的细胞生物学机制
细胞周期是指亲代细胞有丝分裂结束 到下一代有丝分裂结束之间的间隔。
根据各种抗恶性肿瘤药物对各期肿瘤 细胞的杀灭作用不同，将抗恶性肿瘤 药物分为两大类：
影响DNA结构与功能的药物 (drugs that damage the structure of DNA)
影响体内激素平衡的药物 (steroid hormones and their antagonists )
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抗代谢药
(antimetabolites)
（一）叶酸拮抗药
甲氨蝶呤 Methotrexate
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【体内过程】
口服吸收差，多采用静脉注射给药； 能较好穿透入各种组织，包括CNS； 经肝脏代谢，一部分转化为二氢氟尿嘧啶 和尿素从尿中排出，一部分转化为CO2从 肺中呼出； 可采用肝动脉内注射或腹膜内注射给药。
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【临床应用】
主要用于治疗实体瘤，如结肠直肠 癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃 癌及头颈部癌等；
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【体内过程】
不作口服，需静脉给药； 治疗CNS白血病时需要进行鞘内注射； Ara-C可在各组织中进一步氧化脱氨形 成ara-U，两者都经肾脏排泄；
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【临床应用】
主要与硫鸟嘌呤（tioguanine，6TG）及DNR联合用于治疗急性非淋巴 细胞白血病，对成人的急性非淋巴 细胞性白血病特别有效。
CNS毒性：由鞘内注射导致，表现为亚急性脑脊膜 激惹征、颈项强直、头疼和发热等；
禁忌证：孕妇禁用。
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抗代谢药 （二）嘧啶拮抗药
氟尿嘧啶 Fluorouracil
O HN
O F
HN
O
N
H
尿嘧啶
O
N
H
氟尿嘧啶
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【药理作用与机制】
在体内转化为一磷酸脱氧核糖氟尿嘧啶核苷（ FdUMP），FdUMP与胸苷酸合成酶（ thymidylate synthase）及N5，N10-甲烯四氢 叶酸结合形成三重复合物，游离的胸苷酸合成 酶减少，使脱氧尿苷酸（dUMP）不能生成脱氧 胸苷酸（dTMP）,因而DNA合成减少。 FdUMP可以伪代谢物掺入RNA分子中,影响RNA及 蛋白质的合成及功能,最终使细胞死亡
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【不良反应】
主要不良反应为恶心、呕吐、腹泻 和严重的骨髓抑制； 偶见肝功能障碍；
或精神状态改变；
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alkylating agent
platinum
S
compands
mitomycin C
dactinomycin D
G2 M
G1
CCNSA bleomycin
vinca alkaoids taxanes
G0
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二、抗肿瘤药物作用的生化机制
干扰核酸生物合成 干扰蛋白质合成与功能 嵌入DNA干扰转录过程 影响DNA结构与功能 影响激素平衡
N2 H N
N
C3 H C2 HN
H 2N N N
O CNHCH H 2C C2 H C OOH
CO HO
抗恶性
竞争性抑制二氢叶酸还原酶（ dihydrofolate reductase，DHFR）， 阻断二氢叶酸（dihydrofolate, FH2 ）还原成四氢叶酸（ tetrahydrofolate, FH4），从而使N5 ，N10-甲烯四氢叶酸（N5，N10Methylene-FH4）减少。
局部应用治疗皮肤过度角化症和表 皮基底细胞癌。
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【不良反应】
常见不良反应有恶心、呕吐、腹泻 、厌食、胃肠道及口腔黏膜溃疡、 脱发、骨髓抑制；
长期全身给药可见“手足综合征” ；
肝动脉内注射给药的不良反应是短 暂的肝毒性，偶而引起胆管硬化。
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NH 2
N
阿糖胞苷 CytaO rabNine HO CH 2 O OH
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第二节 常用的抗恶性肿瘤药
抗代谢药 (antimetabolites)
干扰蛋白质合成与功能的药物 (drugs that influencing protine synthesis)
嵌入DNA干扰转录过程的药物 (drugs that influencing transcription process by insertion into the bacterial DNA molecules)