减少NE分泌
收缩 增强收缩力，加快心率
增加肾素分泌 松弛
糖元生成，K+摄取
糖元生成，糖异生
脂肪分解
内容提要
✓ 去甲肾上腺素的生物合成、代谢与作用机理 ✓ α肾上腺素能激动剂 ✓ α肾上腺素能拮抗剂 ✓ β肾上腺素能激动剂 ✓ β肾上腺素能拮抗剂
肾上腺素能激动剂
发展概述 ❖ 自1899年发现 epinephrine
萄糖代谢、能量消耗，纠正产热不足，临床有望用于治疗 糖尿病和肥胖症。
P-317
肾上腺素能药物分类
❖ 肾上腺素能激动剂(adrenergic agonists)：使肾上腺素受体兴奋， 产生肾上腺素样作用的药物，又称拟交感胺或儿茶酚胺。
❖ 肾上腺素能拮抗剂(adrenergic antagonists) ：与肾上腺素能受体 结合，不产生或较少产生肾上腺素样作用，阻断肾上腺素能神 经递质或肾上腺素能激动剂与受体结合，产生拮抗作用。
L-型Ca2+通道 腺苷酸环化酶
cAMP cAMP
血管及泌尿生殖系平 滑肌
肝脏
肠道平滑肌 心脏（少量）
胰岛细胞 血小板 神经末梢
血管平滑肌 心脏
肾小球旁细胞 平滑肌 骨骼肌
肝脏
Gs
腺苷酸环化酶
cAMP
脂肪细胞
功能
收缩
糖元生成，糖异生
超极化，松弛 增强收缩力，心率加快
减少胰岛素分泌 聚集
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与ATP复合储存在囊泡中
Ca2+
神经冲动产生去极化
释放递质
OH
OH
OH
HO
HO CHO MAO
NH2 COMT CH3O
NH2
HO AR
HO
Norephephrine
COMT
OH
AD
CH3O
CHO
HO AD
HO MAO
AR
OH
OH
OH
OH
HO
HO CH2OH
COOH
CH3O
COOH CH3O
根据a受体的选择性可分为： a和β受体激动剂，a1 受体激 动剂以及a2受体激动剂。
➢ a1 受体兴奋：血管收缩，肝糖原分解，钾离子释放、心脏正 性变力、胃肠道平滑肌松弛及减少唾液分泌。
临床应用：升高血压和抗休克。
➢ a2受体兴奋：负反馈调节norepinephrine的释放、血小板聚集 及血管收缩。
NH2
dopamine -hydroxylase
HO
多巴胺
Dopamine
OH
OH
HO
NH2
phenylethanolamine-
HO
N-methyltransferase
H N CH3
HO
去甲肾上腺素
肾上腺素 HO
(R)-(-) -Norepinephrine (L)
(R)-(-)-Epinephrine (L)
第十四章 肾上腺素能药物
Adrenergic drugs
第一节 导 论
传出神经系统
CNS
自主神经
运动神经
神经节
乙酰胆碱 N胆碱受体
副交感神经
交感神经
传出神经系统药 物的作用环节
乙酰胆碱 神经节
N胆碱受体
无神经节
去甲肾上腺素
乙酰胆碱
乙酰胆碱
肾上腺素能受体
M胆碱受体
N胆碱受体
效应器
骨骼肌
肾上腺素能受体激动导致交感神经兴奋（白天为主）， 有利于机体运动、观察、应激等。表现为：
— 受体拮抗剂 治疗心率失常，缓解心绞痛及降低血 压。
P-317
临床应用：
➢ a1 受体激动剂：升高血压和抗休克。 ➢ a2受体激动剂：治疗鼻粘膜充血、止血和降低眼压。 ➢ 中枢a2受体激动剂：降血压。 ➢ 1受体激动剂：强心和抗休克。 ➢ 2受体激动剂：平喘和改善微循环，及防止早产。 ➢ 3受体激动剂：尚在研究中，可调节人体内热量平衡、葡
➢ 受体(1, 2, 3): 兴奋：心肌收缩力加强，心率加快，心排血量增加， 舒张骨骼肌血管和冠状血管，松弛支气管平滑肌。
P-317
肾上腺素受体
临床应用： —α受体和 受体激动剂 用于升高血压、抗休克、止 血和平喘。
—α受体拮抗剂 用于改善微循环，治疗外周血管痉挛 性疾病和血栓闭塞性脉管炎。
NE为R-构型，具有左旋性。
P-321
稳定性➢ 自动氧化性—当酚环上有供电子基如烃基、烃氧基、羟基和氨基等 时，增加其还原性，易发生自动氧化。
—酚类药物的还原性因介质不同而异。酸性/碱性
—金属离子可加速氧化。 —儿茶酚胺类药物的还原性因盐类不同而异。
—温度影响氧化速度。
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➢ -碳原子的消旋化
CH2OH
HO
HO
HO
HO
COMT COMT
代谢
P-319
二、作用机理
➢ 肾上腺素受体的所有已知亚型都属于G蛋白偶联受体超家族 ➢ 与传出神经系统的G蛋白偶联的肾上腺素能受体通过腺苷酸环
化酶AC或磷脂酶C的激活而产生效应。 ➢ G蛋白偶联受体超家族均由三部分构成：
受体蛋白、G蛋白、效应器酶系或离子通道。不同的肾上腺 素受体亚型偶联的G蛋白种类不同，激活的酶系不同，产生的 第二信使物质也不同.
tyrosine-3-monooxygenase
COOH (tyrosine hydroxylase)
HO
COOH
HO
NH2 酪氨酸
L-多巴 HO
NH2
(S)-(-) -Tyrosine (L)
(S)-(-) -Dopa (L)
aromatic L-amino acid decarboxylase
HO
❖ 按照是否与α受体或β受体作用来分类，分为α受体激动剂和拮 抗剂；β受体激动剂和拮抗剂。
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内容提要
✓ 去甲肾上腺素的生物合成、代谢与作用机理 ✓ α肾上腺素能激动剂 ✓ α肾上腺素能拮抗剂 ✓ β肾上腺素能激动剂 ✓ β肾上腺素能拮抗剂
第二节 去甲肾上腺素的生物合成、代谢与作用机理
一、生物合成和代谢
Surtherland提出的第二信使学说，获得1971年的诺贝尔生理学或 医学奖。胞外信号（如递质、激素称为第一信使）作用于膜受体后， 产生胞内的信号分子（如cAMP 称为第二信使）及胞内的信号传递 过程，由此诱发细胞的各种反应。
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受体
a1
a2
1 2 3
G蛋白
肾上腺素受体亚型
酶或离子通道
H N
CH3 CH3
(-) -麻黄碱 (-) -Ephedrine
(1R2S)
(-) -伪麻黄碱 (-) -Pseudoephedrine
(1R2R)
OH H N CH3
CH3
(+) -麻黄碱 (+) -Ephedrine
(1S2R)
OH H N CH3
CH3
(+) -伪麻黄碱 (+) -Pseudoephedrine
COOH
H2O
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作用
❖ 主要激动a1受体，具很强的血管收缩作用。 ❖ 临床用于治疗各种休克、升高血压。
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盐酸麻黄碱 ephedrine hydrochloride
OH H N CH3 .HCl
CH3
化学名：(1R,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐
OH
H N
CH3 CH3
OH
肾上腺素能神经递质
交感神经的去甲肾上腺素(norepinephrine) 锥体外系的多巴胺(dopamine) 肾上腺髓质的肾上腺素(epinephrine, adrenaline)
儿茶酚胺
与ATP复合储存在囊泡中
肾上腺素受体
➢ α 受体(α1,α2)： 兴奋：皮肤黏膜血管和内脏血管收缩，外周阻力增大， 血压上升。
第二信使
组织分布
Gq Gq Gq, Gi / Go Gq Gi 1, 2, or 3 Gi ( subunits) Go ? Gs
Gs
磷脂酶C 磷脂酶D
DAG IP3
磷脂酶A2 ? Ca2+通道
腺苷酸环化酶 K+通道
Ca2+通道（L-和N-型）
cAMP
PLC, PLA2 腺苷酸环化酶
a2受体激动剂：
❖ 2-氨基咪唑啉类(如可乐定、安普乐定、溴莫尼定和美托米 定等)，可乐定用于治疗中度高血压，青光眼。
❖ 胍类衍生物(如胍那苄、胍法辛和甲基多巴)，治疗高血压。
P323~325
苯乙胺的基本结构
苯环上酚羟基使作用增强, 尤以3-,4-位羟基最明显
X
以其它环状结构代替苯环， 外周作用仍保留，但中枢 兴奋作用降低
经兴奋时，肾上腺素与去甲肾上腺素的分泌增加。 6．对泌尿生殖器官 交感神经的作用是抑制膀胱壁逼尿肌的活动
和促进内括约肌的收缩，因而阻止排尿。对生殖器官，交感神 经能促进怀孕子宫的收缩，但使未孕子宫舒张。交感神经还能 促进男性精囊腺和射精管平滑肌收缩，从而引起射精动作。 7．对糖代谢 交感神经能直接作用于肝细胞，促进肝糖原分解， 从而使血糖升高。
• 有2个手性中心，4个光学异构体
用途
混合作用型药物，对α和β受体均有激动作用，用于 支气管哮喘，过敏性反应、鼻粘膜充血造成的鼻塞、 低血压等。具有中枢不良反应。
a1受体激动剂：
❖ 苯乙胺类(如间羟胺、甲氧明和去氧肾上腺素)可用于休克、 药物中毒性低血压及上消化道出血的治疗。
❖ 咪唑啉衍生物(如噻洛唑啉、羟甲唑啉、四氢唑啉和萘甲唑 啉等)常用于治疗鼻充血和眼充血。
• 心脏兴奋，心率加快，血管收缩，血压上升。 • 新陈代谢亢进。 • 支气管、膀胱和胃肠道平滑肌松弛，胃蠕动减弱。