系统吸收后局部不良反应
• 青光眼 —眼睛周围外用可造成眼内压升高 • 激素性痤疮 —可因系统吸收，也可因直接用药引起
局部不良反应
• 急性 • 慢性
局部不良反应——急性
• 原发刺激性接触性皮炎——基质成分 • 变态反应性接触性皮炎——基质成分(多)，激素本身(少)
局部不良反应——慢性
• 表皮——萎缩(变薄发亮) • 毛囊——痤疮、多毛 • 真皮——萎缩(皮肤变薄、萎缩纹、卫星状假性疤痕和紫癜) • 色素——色素减退 • 血管——红斑、毛细血管扩张(尤面部、阴囊) • 创伤愈合延迟 • 感染扩散或加重：细菌、病毒、真菌 • 促发口周皮炎和玫瑰痤疮 • 银屑病中的反跳现象，甚至发生脓疱型银屑病
皮质激素的发现与应用回顾-局部外用
• 1952年—首次外用Compound F (氢化可的松) – (Sulzberger & Witten 外用治疗皮炎有效)
• 1954年 – 人工合成皮质激素问世 – 氢化可的松 (Schering-Plough, USA)
• 1950s中期以后，众多各有特点的皮质激素研制成功
HO 19CH3
12
11
13
C 14
OH
17
D 16 15
1
9
2 A 10 B 8
3
5
4
7 6
O
丙酮缩去炎松(曲安奈德) triamcinolone acetonide
• C1-C2双键 • C9氟化 • C16和C17间引入一个acetonide，增加其对皮肤的穿透作用 • 封包后可用于治疗一些肥厚顽固皮损
戊酸倍他米松 betamethasone 17-valerate
丙酮缩去炎松(曲安奈德) triamcinolone acetonide
弱效
氢化可的松 hydrocortisone
氢化可的松-hydrocortisone
• Compound F，与内源性皮质醇相同
• 最早应用的外用皮质激素
21
• 抗炎作用最弱，不良反应最小 20 18 C=O CH3
1
9
2 3
A
4
10 5
B
6
8 7
O
CH2OH
C=O
OH
O OH
双 键
CH2OH
C=O
HO
OH
O
强的松龙
对基本分子结构的修饰
• 引入C1和C2间双键
• C6和C9 引入氟或氯基 团，保护甾体不被分解
• C16和C17间引入一个缩 酮基（acetonide），增
加其对皮肤的穿透作用
2
• 在C16 、C17 和C21 位引入亲脂基团，增加其 3 对皮肤的穿透作用
21
20 12 18
19 11
17 13 16
1
14 15
98
10
7 5
4
6
强的松酯
•丁酸氯倍他松
氢化可的松酯
•丁酸氢化可的松
可的松
O OH
氢化可的松
C1-2 C1-2
双 键
强的松
O OH
双 键
强的松龙
强的松龙卤化物
• 曲安奈德(丙酮缩去炎松) • 戊酸倍他米松 • 氟轻松 • 二丙酸倍他米松 • 丙酸氯倍他索
糠酸莫米松(艾洛松)
• 强的松龙的衍生物 • 1986年由先灵葆雅生产 • 含氯(不含氟)， C9 、C21氯化，提高抗炎作用和稳定性 • C17侧链由糠酸所替代 • C16的CH3可消除不良反应 • C17糠酸酯增加生物利用度，因系大分子全身吸收率低，局部
作用强 • 抗炎作用优于戊酸倍他米松，不良反应与氢化可的松接近
外用糖皮激素的回顾与展望
皮质激素的发现与应用回顾 -系统用药
• 1935—发现compound E (可的松)
• 1948—首次将可的松用于类风关的治疗
• 1951—首次将可的松用于炎症性皮肤病的治疗
– 但是可的松局部外用无效 – 体内氢化可的松起作用 – 系统用药后可在酶的作用下转化为氢化可的松 – 皮肤外用可的松不被转化
CH2OCOCH3
HO CH3
CH3C=O
O O
C
CCHH33
F O
戊酸倍他米松
betamethasone 17-valerate
• C1双键
• C9引入氟基团
CH2OH
• C17戊酸酯化
• 自从1964年合成以后 成为重要的标尺，各种
C=O
OCO(CH2)3C
HO
CH3H3
新的皮质激素都要与之
F
不良反应越严重且发生率也越高
肤轻松
不良反应
疗效
戊酸倍他米松 曲安奈德
氢化可的松
丙酸氯倍他索 双醋二氟松
系统不良反应
•系统吸收后对HPA轴的抑制作用 —剂量：超强效 45g/w，中效、强效100g/w血浆皮质醇水平降低 —时间：大剂量强效激素应用超过3-4周，可影响应激反应 —儿童：皮质醇和生长激素产生均受影响，造成生长缓慢
萎缩纹
紫癜及假性疤 痕
糠酸莫米松的分子结构
HO
CH3
H
9
CH2Cl
21
CH3 C = O
OC
17 16
CH3
O O=
C21 CH2Cl
C17 糠酸酯
C16
CH3
C9
Cl
Cl
H
不含氟，有二个氯 糠酸酯，大分子杂环
O
药理作用＝强效激素
不良反应＝低效ห้องสมุดไป่ตู้素
Dooms-Goossens A & Lepoittevin JP: Eur J Dermatol 1996, 6: 339~40.
“软性”激素(Soft topical steroid)
• 概念的提出： 1997年英国人M.W. Greaves • 定义： 某些具有高效局部作用，而不良反应
甾体基本骨架结构-环戊烷多氢菲
21 R
20 R
12 18
19 11 C
1
17
13 D 16
14 15
2
A
98
10 B
3
7
5
4
6
可的松 O
O
双 键
O
强的松
O
C1-2 C1-2
CH2OH
C=O
OH
C11位
O OH
21
1 8
20C=O氢化可的松
CH3
HO
19
CH3 11
12
C
13 14
17 OH
D
16 15
比较以确定疗效
O
丙酸氯倍他索
clobetasol 17-propionate
• C1-C2双键
• C9氟化
• C21由Cl取代原来的羟基
• C17位有丙酸酯
• 作用最强的外用皮质激素
• 不良反应最大
O
CH2Cl
C=O
HO
OCOCH2CH3 CH3
F
疗效
不良反应 总的来讲，外用皮质激素的疗效越强，
氢化可的松卤化物
•哈西奈德
强的松龙酯
•醋酸甲强龙
修饰目的
• 增强药物穿透进入皮肤的作用，提高生物利用度 • 减缓皮肤中的酶对药物分子的降解作用，延长药
物与靶细胞的作用时间 • 增加药物分子与细胞内受体的结合力 • 增加药物疗效的同时，减轻药物副作用
超强效 强效 中效
丙酸氯倍他索 clobetasol 17-propionate