㈥一氧化氮（NO）
NO是一氧化氮合酶(NOS)催化下生成的起维持和调节血管 张力的一种自由基，其广泛分布于神经组织。
NO脑保护方面的机制有：①作用于血管平滑肌，活化鸟 氨酸环化酶产生GMP，钙依赖性钾通道开放，产生舒张血 管作用，抑制粘附分子发挥抗血小板凝聚和白细胞粘附功 能，使脑血流得以维持和改善。②通过巯基亚硝酸化及 NMDA受体变构作用，限制EAA的细胞毒性作用。③在一 定条件下消除OH，中断自由基的链式反应。
㈣炎症免疫机制
中枢神经系统可对各种损害产生完整的炎症反应。急性炎症反应在缺 血再灌注损伤所引发的继发性脑损伤中起着关键作用。脑缺血再灌注 损伤时,氧自由基和其他信使激活炎性细胞因子和致炎症酶原引起趋化 因子释放,白细胞黏附分子(选择蛋白、整合素、免疫球蛋白超基因家 族等)表达上调,从而中性粒细胞向微血管内皮细胞移动和黏附,致使中 性粒细胞在缺血脑组织中浸润引起损伤。在脑缺血再灌注损伤中,中性 粒细胞的活化和积聚在缺血再灌注损伤区神经元的损伤中扮演重要的 角色。而且,缺血后再灌注大大增加中性粒细胞在微血管中的积聚。实 验研究表明中性粒细胞的活化和积聚发生在缺血再灌注损伤后1h 内,24～48h达高峰。中性粒细胞及红细胞、纤维蛋白沉积物、血小板 的积聚能导致毛细血管的堵塞、渗漏及减少微血管血流,甚至导致缺血 区域的血液停滞现象,即所谓的再灌注后的“无复流”现象。聚集的白 细胞释放氧自由基、溶蛋白酶及细胞激动素等造成组织坏死;当中性粒 细胞迁移出血管浸润到缺血组织,通过细胞因子(肿瘤坏死因子、白介 素-1等)的释放,还可直接导致细胞毒性损伤
NO毒性方面的机制有：①与超氧阴离子形成过氧化亚硝 酸(ONOO-)，灭活线粒体MnSOD，促进大量自由基生成， 介导氧化损伤。②抑制甘油酰-3-磷酸脱氢酶、肌酸激酶、 顺乌头酸酶、NADPH-辅酶Q和琥珀酸氧化还原酶等，减 弱氧化磷酸化过程从而阻止能量合成。还可抑制核糖核酸 还原酶，引发碱基脱氨导致DNA损伤，继之活化PARS， 使细胞能量耗竭而死亡。③介导细胞凋亡。
㈨神经胶质细胞
神经胶质细胞（gliacyte）对神经元起支持、 营养和保护等作用。目前认识到大脑在受 到缺血、高热、放射照射等应激原刺激下， 胶质细胞可出现iNOS、细胞因子、神经营 养因子、内皮素以及其它多种因子的表达， 这种表达受到内毒素和其它细胞因子的调 节，其中iNOS和一些其它毒性细胞因子的 表达可促进细胞凋亡，
㈦线粒体功能障碍
脑缺血再灌注后线粒体mRNA的表达紊乱可 造成细胞能量产生进行性降低，ATP合成障 碍，导致神经细胞死亡。再灌注早期免疫 反应性减弱，其中在海马CA1区最明显。线 粒体DNA编码13条氧化磷酸化所必需的多 肽链及细胞色素氧化酶的3个亚基，因此线 粒体DNA的表达紊乱可引起能量产生指能与某些基因的增强子上кB 位点结合、启动相应基因转录、具有多向 性调节的蛋白质分子。NF-кB的活化过程主 要通过其抑制物—IкB的降解来实现。NFкB调节的基因数量众多，它既能做为促凋 亡又能做为抑凋亡的调节因子。目前，对 于NF-кB在脑缺血再灌注损伤中的作用仍然 不是很清楚。
㈤血脑屏障破坏
血脑屏障(blood-brainbarrier,BBB)主要包括三层结 构:脑血管内皮细胞、基底膜和星形细胞终足。血 管基底细胞依靠紧密连接构成一个连续密封的网 状结构,是大分子物质经内皮细胞间转运的屏障。 由星形细胞的足突组成的一层坚韧的胶质膜覆盖 了脑毛细胞管周围85%左右的表面积。星形细胞 对于BBB的完整性有诱导和维持的作用。基底膜 主要是由IV型胶原和纤连蛋白构成。它能起到支 持作用,防止由于静水压和渗透压改变引起血管变 形。脑缺血和再灌注时伴随炎性细胞因子、黏附 分子的表达,白细胞浸润并产生大量的蛋白水解酶, 特别是基质金属蛋白酶(MMP)、氧自由基和花生 四烯酸代谢产物,这是导致BBB破坏的直接原因。
㈧Caspase-3半胱氨酸天冬氨酸蛋白
酶-3与脑缺血神经细胞损伤
Caspase-3属于IL-1β转化酶家族。正常情况下，胞 质中的Caspase-3以无活性的酶原形式存在，细胞 凋亡信号的出现可导致Caspase-3的活化。Caspse-3 的活化可能是由多个胞质蛋白酶所介导的，Cyto C、Apaf-1和Bc1-2对其活化起重要调节作用。 Caspase-3的底物包括聚二磷酸腺苷-核糖多聚酶 (PARP)、DNA依赖性蛋白激酶催化亚基DNAPKCS、类固醇调节元件结合蛋白等。这些底物多 数为细胞的功能蛋白质，参与DNA修复、mRNA 裂解、固醇合成和细胞骨架重建等，Caspase-3的 活化能使上述生理机能破坏，可能导致DND的发 生。
脑缺血再灌注损伤与自由基的生成、细胞 内钙超载、兴奋性氨基酸毒性、白细胞高 度聚集和高能磷酸化合物的缺乏等有关 。
㈢兴奋性氨基酸毒性
兴奋性氨基酸毒性是指EAA受体活化而引起的神 经元死亡，是脑缺血性损伤的重要触发物和介导 物。EAA可活化胞内信号转导通路，触发缺血后 致炎基因表达。CA1区神经细胞分布着大量的 EAA受体，而抑制性氨基酸受体分布很小，这就 为缺血后的兴奋性毒性提供了基础。另外，CA1 区较CA3区对缺血损伤敏感是由于其兴奋性氨基 酸受体的类型不同，CA1区以NMDA受体为主， CA3区以KA受体为主，而KA受体对缺血敏感性较 差，可能是造成DND发生的重要原因。
（十一）热休克蛋白表达紊乱
热休克蛋白是在多种应激原的作用下生成的分子 量为7-200KD的蛋白大家族，但研究的较多的是 HSP70，有报道称CA1区神经细胞能表达大量的 Hsp70mRNA，而脑缺血再灌注后CA1神经细胞 Hsp70表达受到严重抑制。此外，Hsp70基因表达 发生变化并不只出现在预处理之后，许多其它基 因的表达水平也相继发生变化。
定义
脑缺血一定时间恢复血液 供应后，其功能不但未能恢 复，却出现了更加严重的脑 机能障碍，称之为脑缺血再 灌注损伤
脑缺血再灌注后
急性局灶性脑缺血引起的缺血中心区 以细胞坏死为主；脑缺血后5-7分钟内， 细胞能量耗竭，细胞坏死。
半暗带区域于再灌注数天后出现了迟 发性神经元死亡 。
脑缺血再灌注损伤的病因机制