方案批准注：在方案批准部分签字表明签字者同意方案中规定的检测项目检测方法和记录要求。

在执行本方案的过程中可能会出现影响严格执行本方案的偏差，对较小的偏差将通过偏差报告的形式来解决，对于关键性偏差，如对方法的调整、对参数或接受标准的调整必须制定出增补方案并按照原方案批准程序得到批准才能进行。

所有的偏差报告和增补方案必须在提交验证报告供批准时一同提交。

目录1.概述 (3)2.参考资料 (4)3. 职责 (4)4. 色谱系统及色谱条件 (4)5. 器材与试剂 (5)6. 验证试验 (5)6.1系统适应性 (5)6.2专属性 (6)6.3耐用性 (7)6.4定量限 (7)6.5检测限 (8)6.6线性与范围 (8)6.7准确度 (9)6.8精密度 (11)7.再验证周期 (12)8.偏差及纠正措施 (12)9.最终审核和批准 (12)药品残留溶剂顶空分析方法草案 (14)1.概述1.1根据ICH对药品中残留溶剂含量的要求及盐酸噻氯匹定生产工艺，必须控制盐酸噻氯匹定生产工艺中使用到的溶剂乙醇、丁酮、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的残留量。

限度分别为：乙醇≤5000ppm、丁酮≤5000ppm、甲苯≤890ppm、DMF≤880ppm。

1.2分析方法草案见附件。

1.3本分析方法属于杂质定量分析，因此需要验证的项目有：系统适应性、专属性、线性、准确度、检测限、定量限、精密度、耐用性，具体参数及接受标准要求见下表：2.参考资料ICH Q3C (R3), November 2005.ICH Q2 (R1), November 2005.<467> Residual Solvents, United States Pharmacopoeia 31, November 2007. <20424> Residual Solvents, European Pharmacopoeia 6.0, June 2007.3. 职责4.1色谱系统5.表2. 器材列表6. 验证试验6.1系统适应性目的：对由分析设备、实验操作、被分析供试品组成的完整的系统进行评估。

接受标准：计算标准溶液图谱中目标峰各检测参数：●连续六次进样标准溶液所得图谱中目标峰峰面积RSD≤10%●理论塔板数(N)：≥ 10000●分离度(R)：≥2.0 (残留溶剂间)●拖尾因子(T)：≤2.06.1.1溶液配制空白溶液：DMI。

标准储备溶液：精密称取乙醇0.25g、丁酮0.25g、甲苯 0.0445g、DMF0.044g置于已有20ml DMI的100.0ml容量瓶中，以DMI稀释至刻度，混匀。

标准溶液：移取标准储备溶液10.0ml，置100.0ml容量瓶中，用DMI稀释至刻度，混匀。

即得乙醇250μg/ml、丁酮250μg/ml、甲苯 44.5μg/ml、DMF44μg/ml。

分别移取5.0ml空白溶液、标准溶液，置于顶空瓶中，密封，即得。

6.1.2分析色谱系统稳定后，按下列顺序进样分析：6.2 专属性目的：对分析方法准确可靠测定被分析物的能力进行测试。

接受标准●空白溶液图谱中目标峰出峰位置附近无显著干扰峰。

●供试品-标准溶液图谱中目标峰与相邻峰的分离度应不小于1.5。

●对各残留溶剂出峰位置进行定位，用RRT表示。

6.2.1溶液配制注：分别配制各残留溶剂限度水平的定位溶液，及残留溶剂混合定位溶液(标准溶液)。

乙醇定位溶液：称取乙醇0.25g，置于已有20mlDMI的100ml容量瓶中，以DMI稀释至刻度，混匀。

移取上述溶液10ml，置100ml容量瓶中，以DMI稀释至刻度,混匀。

浓度250μg/ml。

丁酮定位溶液：称取丁酮0.25g，置于已有20mlDMI的100ml容量瓶中，以DMI稀释至刻度，混匀。

移取上述溶液10ml，置100ml容量瓶中，以DMI稀释至刻度，混匀。

丁酮250μg/ml。

DMF定位溶液：称取DMF0.044g，置于已有20mlDMI的100ml容量瓶中，以DMI稀释至刻度，混匀。

移取上述溶液10ml，置100ml容量瓶中，以DMI稀释至刻度，混匀。

DMF44μg/ml。

甲苯定位溶液：称取甲苯0.0445g，置于已有20mlDMI的100ml容量瓶中，以DMI稀释至刻度，混匀。

移取上述溶液10ml，置100ml容量瓶中，以DMI稀释至刻度，混匀。

甲苯 44.5μg/ml标准溶液：配制同“6.1系统适应性” 项下。

供试品-标准溶液：称取0.25g供试品，置20ml顶空瓶中，向其中加入5.0ml标准溶液，密封，即得供试品-标准溶液。

分别移取5.0ml空白溶液、标准溶液、各定位溶液，置于顶空瓶中，密封，即得。

6.2.2分析色谱系统稳定后，按下列顺序进样分析：6.3 耐用性目的：确认在测定条件有微小变动时，测定结果不受影响的承受程度。

接受标准各项改变测试结果均应满足系统适应性要求。

6.3.1柱温改变试验(±2%)，其他条件不变。

原柱温：40℃改变后柱温（1）39℃（2） 41℃溶液配制：同“6.1系统适应性”项下。

分析进样：同“6.1系统适应性”项下。

6.3.2改变载气流速(±5%)，其他色谱条件不变。

原载气流速：4.8ml/min改变后载气流速：（1）4.6ml/min（2）5.0 ml/min溶液配制：同“6.1系统适应性”项下。

分析进样：同“6.1系统适应性”项下。

6.3.3改变色谱柱批号，其他色谱条件不变。

用同一型号、不同批号的色谱柱对系统适应性进行测试。

溶液配制：同“6.1系统适应性”项下。

分析进样：同“6.1系统适应性”项下。

6.4 定量限在仪器系统稳定后，连续进样空白溶液3次，记录空白溶液图谱基线噪声值。

按信噪比(S/N)在10~15范围的要求，配制定量限溶液，进样3次。

以下式计算信噪比(S/N)：S/N＝2H h上式中：H—定量限溶液图谱中待测残留溶剂峰高；h—空白溶液图谱中在待测残留溶剂出峰位置附近的基线噪声。

如有可能，基线噪声范围应对称地覆盖待测残留溶剂出峰位置。

接受标准：残留溶剂定量限应不大于其限度的50%，3次重复进样所得目标峰面积RSD不大于10%。

6.5检测限在仪器系统稳定后，连续进样空白溶液3次，记录空白溶液图谱基线噪声值。

按信噪比(S/N) 3~5范围之内的要求，配制检测限溶液。

信噪比(S/N)计算方法同“6.4 定量限”项下。

6.6 线性与范围目的：测试在给定的范围内，待测物的响应值与供试品中被分析物的浓度成正比例关系的程度。

注：线性范围从各待测残留溶剂定量限到标准溶液浓度的120%，共8个点，分别为：定量限、10%水平、20%水平、40%水平、60%水平、80%水平、100%水平、120%水平。

残留溶剂线性范围最低浓度应为定量限浓度；若残留溶剂定量限溶液图谱峰面积大于某浓度水平线性溶液图谱中残留溶剂峰面积，则该浓度水平溶液及以下各浓度水平溶液不计算。

接受标准用峰面积和与其相对的浓度绘制标准曲线y=mx+b。

●计算残差平方和；●∣%bias∣≤5%。

●相关系数不小于0.99。

●报告Y轴截距95%置信区间。

●每个浓度水平溶液三次重复进样所得峰面积RSD%不大于10%。

%bias=100b/(mC+b)其中： C为100%水平线性溶液浓度，μg/mlm为线性曲线斜率b为线性曲线Y轴截距6.6.1溶液配制空白溶液：DMI。

标准储备溶液：精密称取乙醇0.25g、丁酮0.25g、甲苯 0.0445g、DMF0.044g置于已有20ml DMI的100.0ml容量瓶中，以DMI稀释至刻度，混匀。

其中乙醇2500μg/ml、丁酮2500μg/ml、甲苯 445μg/ml、DMF440μg/ml标准溶液：移取标准储备溶液10.0ml，置100.0ml容量瓶中，用DMI稀释至刻度，混匀。

即得乙醇250μg/ml、丁酮250μg/ml、甲苯 44.5μg/ml、DMF44μg/ml。

线性溶液：按照下列水平配制各水平线性溶液。

6.6.2在获得稳定的基线后，按下列顺序进样分析：6.7准确度目的：考察残留溶剂分析方法测定结果与真实值或参考值接近的程度。

注：分别向供试品中加入80%、100%、120%浓度水平稀释溶液，得三个水平准确度溶液。

每个水平配制三份。

接受标准●单一回收率应在80.0%~120.0%之间●各浓度水平内的回收率及各浓度水平回收率平均值之间的RSD 不大于10.0%。

●报告平均回收率95%置信区间6.7.1 溶液配制空白溶液：DMI。

标准溶液：同“6.1系统适应性”项下。

80％稀释液：称取乙醇0.20g 、丁酮0.20g 、甲苯0.0356g 、DMF0.0352g 置于已有20ml DMI 的100ml 容量瓶中，以DMI 稀释至刻度，移取上述溶液10ml ，置100ml 容量瓶中，用DMI 稀释至刻度，混匀。

80％准确度溶液：称取供试品0.25g ，置20ml 顶空瓶中，加入80％稀释液5.0ml ，密封瓶盖，即得。

同法配制三份。

100％稀释液：称取乙醇0.25g 、丁酮0.25g 、甲苯0.0445g 、DMF0.044g ，置于已有20ml DMI 的100ml 容量瓶中，以DMI 稀释至刻度，移取上述溶液10ml ，置100ml 容量瓶中，用DMI 稀释至刻度，混匀。

100％准确度溶液：称取供试品0.25g ，置20ml 顶空瓶中，加入100％稀释液5.0ml ，密封瓶盖，即得。

同法配制三份。

120％稀释液：称取乙醇0.30g 、丁酮0.30g 、甲苯0.0534g 、DMF0.0528g ，置于已有20ml DMI 的100ml 容量瓶中，以DMI 稀释至刻度，移取上述溶液10ml ，置100ml 容量瓶中，用DMI 稀释至刻度，混匀。

120％准确度溶液：称取供试品0.25g ，置20ml 顶空瓶中，加入120％稀释液5.0ml ，密封瓶盖，即得。

同法配制三份。

6.7.2 分析在获得稳定的基线后，按下列顺序进样分析：6.7.3 计算以外标法计算准确度溶液中残留溶剂的测得量，减去供试品中残留溶剂的量，以此差值除以加入的稀释液中残留溶剂量，即得回收率，计算公式如下： 1005P C C W 5C 100%A F ⨯⨯⨯⨯-⨯=⨯-=加入量样品原有量测得量回收率上式中：C F 为准确度溶液各残留溶剂的测定浓度，μg/ml ； W 为供试品的称重，g ；C 为供试品中残留溶剂的含量，ppm ； 计算公式见附件C A 为加入的稀释液各残留溶剂的浓度，μg/ml 。

P 为残留溶剂标准品纯度； SS F F A PC A C 测定浓度⨯⨯=上式中：A F 为准确度溶液图谱中残留溶剂峰面积； A s 为标准溶液图谱中残留溶剂峰面积； C s 为标准溶液中各残留溶剂浓度，μg/ml ； 6.8精密度注：由于实际供试品中目标残留溶剂有些能够检出，有些未检出，此时比较供试品含量测定结果无法反映精密度。