运用各种技术、手段（包括化学的、生物的及物理的或彼此间交叉的技术手段）结合统计分析方法解决药品质量控制问题主要包括药品质量标准的建立问题和标准的执行问题，前者涵盖药品研发、生产、使用各个环节的知识以及社会整体技术水平和人员素质等综合问题，后者主要涉及对质量标准的理解和操作技能问题1药品质量标准的形式与内容1.1药品质量标准的形式、类别1.1.1 中华人民共和国药品国家标准，其他国家或地区的药品标准药品标准：国家标准；企业标准国家标准：中国药典（疗效确切、广泛应用、质量可控）药品注册标准：临床研究用标准；生产上市用标准；SFDA颁布的其他药品标准企业标准：可使用非成熟(非法定)方法标准规格高于法定标准1.1.1.1 中华人民共和国药典，美国药典，英国药典，欧洲药典，日本药局方等主要形式中华人民共和国药典：2010年版药典共收载4567种，新增1386种。

一部2165种：药材，饮片，植物油脂，提取物，成方制剂，单味制剂二部2271种：化学药品，生化药品，抗生素，放射性药品，药用辅料三部131种：生物制品，预防药，医疗药，体内诊断药药典内容凡例（General Notices)；正文（Monographs)；附录（Appendices)；索引(Index)凡例（General Notices)——为正确理解和使用药典所作的解释和说明，对正文品种、附录及质量检定中有关的共性问题加以规定。

例：正文（Monographs)——为收载药品或制剂的质量标准一部：品名目次，药材及饮片，植物油脂和提取物，成方制剂和单味制剂二部：品名目次，正文品种第一部分，正文品种第二部分（药用辅料）三部：目次，通则，各论USP（美国药典）凡例（General Notices and Requirements）为解释和准确使用药典提供基本指导正文（Monographs）正文收载的药物品种数为世界第一。

内容按英文字母排序，制剂在原料药后。

附录（Tests and Assay General Information Reagents Tables）内容相当丰富，除一般检查分析外，还附有“一般信息”。

英国药典（BP）2011版共6卷；测试方法；红外光谱参考；补充资料；收载欧洲药典品种。

日本药局方JP（第十五改正版）（The Japanese Pharmacopoeia）分为一部和二部：一部收载化学药品，抗生素，放射性药品及制剂二部收载生药，生物制品，附加剂等两部均附有药品红外光谱图索引（日文名，英文名，拉丁名）抗生素另有详细标准（JP中只有名称，结构和性状）1.1.1.2 国家食品药品监督管理局颁布的其他药品国家标准，美国国家处方集等补充形式。

1.1.2企控标准，地方标准（主要是中药材的炮制规范，其他类别的药品地方标准已取消）GLP：（药品非临床研究质量管理规范）Good Laboratory PracticeGMP:（药品生产质量管理规范Good Manufacture Practice）GSP:（药品经营质量管理规范）Good Supply Practice保证医药商品进、存、销环节的药品质量GCP:（药品临床试验管理规范）Good Clinical Practice确保实验资料的真实性、完整性和可靠性，用于为申请药品注册而进行的非临床研究1.2 药品质量标准的主要内容1.2.1 技术要求1.2.1.1 检验项目：概括为：鉴别；检查和含量（或效价）测定检查分为：杂质检查，安全性检查等。

一般杂质、特殊杂质一般杂质general impurities ：指在自然界中分布广泛,在多种药物的生产或贮存过程中容易引入的杂质。

如氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、酸、碱、水分、易炭化物、炽灼残渣ignited residue等。

特殊杂质special impurities：——指在该药物的生产或贮存过程中,根据药物的性质、生产方法和工艺条件,有可能引入的杂质。

如阿司匹林中的游离水杨酸、异烟肼中的游离肼、甾体激素中的其他甾体。

五、药物中杂质的来源1. 生产过程中引入（1）原料、反应中间体及副产物（2）试剂、溶剂、催化剂类（3）生产中所用金属器皿、装置以及其他不耐酸、碱的金属工具所带来的杂质例如：1.阿斯匹林由水杨酸乙酰化制得,乙酰化不完全水杨酸(杂质)2.制剂过程中可能产生新物质制备过程中加热灭菌 进一步脱羧转化盐酸普鲁卡因注射剂对氨基苯甲酸苯胺(引起毒性反应) 2. 贮藏过程中产生水解、氧化、分解、异构化、晶形转变、聚合、潮解和发霉等例1:麻醉乙醚在日光、空气及湿气作用下, 易氧化分解为醛及有毒的过氧化物.1.2.1.2 质量指标1.2.1.2.1鉴别为定性项目，通常以出现阳性反应或与药品标准物质对照现象一致等表述方式；1.2.1.2.2检查为定性或半定量项目：杂质限度的计算方法及怎样判断杂质限度是否合格； 1.2.1.2.3含量（或效价）测定属于定量项目：原料药的含量（或效价）表示方法、合格范围及计算方法（要结合具体采用的分析试验方法）。

药物制剂的含量（或效价）表示方法、合格范围及计算方法（要结合具体采用的分析试验方法）1.2.2 分析试验的方法及技术1.2.2.1 杂质检查常用方法及技术:1.2.2.1.1杂质限度控制方法： 标准对照法，灵敏度法，比较法 1. 标准对照法 reference method特点：不需知道杂质的准确含量，但需要杂质的对照品。

操作:平行试验⇒比较两比色管的颜色或浊度,判断杂质限量是否符合规定. 2. 灵敏度法 sensitivity method系指在供试品溶液中加入试剂，在一定反应条件下，不得有正反应出现。

特点：不需杂质对照品 如：蒸馏水中氯化物的检查 3. 比较法 comparative method取一定量供试品,在规定条件下测定待检杂质吸光度、pH 值等。

与规定限量比较, 判断供试品中杂质限量.特点：能给杂质定量，不需对照品。

杂质限量计算问题[例题]肾上腺素中酮体的检查：取本品0.2g, 置100m 容量瓶中，加盐酸溶液（9 2000）溶解并稀释到刻度，摇匀，310nm 处测得的A ≯0.05, 已知肾上腺酮的E=435 , 求肾上腺素中肾上腺酮的限量。

（三）、 杂质限量的计算供试品量允许杂质存在的最大量杂质限量=⨯=杂质标准溶液体积标准溶液浓度杂质限量供试品量%100⨯⋅=Sc V L 6ppm 10⨯⋅=Sc V L[例题]检查某药物中的砷盐，取标准砷溶液2ml （每1ml 相当于1μg 的As ）制备标准砷斑，砷盐限量为0.0001％，应取供试品的量为 （ B ）A. 0.20gB. 2.0g C ．0.020g D. 1.0g E. 0.10g 已知：c ＝1 μg/ml ＝1×10-6 g/ml V ＝2ml L ＝0.0001%S=2.0g[例题]检查维生素C 中的重金属时，若取样量为1.0g ，要求含重金属不得过百万分之十，问应吸取标准铅溶液（每1ml ＝0.01mg 的Pb ）多少ml ？ （ D ） A. 0.2ml B. 0.4ml C ．2ml D. 1ml E. 20ml[例题]内消色法检查某药品中的氯化物： 取供试品0.3g ，加水溶解，加稀硝酸10ml, 用200mL 容量瓶定容。

取该溶液两份，分置于50mL 纳氏比色管中，一份中加硝酸银试液1.0mL, 摇匀，放置10min, 显浑浊，反复滤过，至滤液完全澄清，再加入规定量的标准氯化钠溶液（含氯10μg/mL) 3.0mL 与水适量定容, 作为对照液。

另一份中加硝酸银试液1.0mL, 与水适量使成50mL ，按上述方法与对照液平行对照测定。

求该药物中氯化物的限量。

• L=C*V/S=10×10-6×3.0×100%/ （0.3×50/200) =0.04%1.2.2.1.2 杂质限度检查常用技术手段一般杂质检查：化学分析方法（常用标准对照法或灵敏度法），原子吸收分光光度法（测定药物中重金属等金属杂质）等；特殊杂质检查：a.紫外-可见分光光度法：例如，用比较法检查肾上腺素中肾上腺酮。

b.TLC 技术，HPLC 技术：二者常用标准对照法控制药物中特殊杂质， 标准对照法通常包括：杂质对照品法，供试品（主成分）自身对照法，标准药物对照法。

(一)薄层色谱法(TLC)根据药物与杂质对吸附剂的吸附或对展开剂的解析能力不同(R f 值的差异), 加以分离和检查.本法灵敏、简便、快速； 不需特殊的设备、费用低； 分离和鉴定同步进行. 2.薄层色谱法应用1) 杂质对照品法——适用于杂质已知并有杂质对照品的情况.方法 根据杂质限量, 取供试品溶液和一定浓度的杂质对照品溶液,分别点于同一薄层板上ml110100.1101066=⨯⨯⨯=⋅=--c SL V展开,定位后进行检查.盐酸普鲁卡因注射液中氢化可的松中“其他甾体”检查对氨基苯甲酸检查实验结果图2)供试品自身对照法——适用于杂质的结构不能确定或无杂质对照品的情况.例：氢化可的松中“其他甾体”检查供试液:3mg/ml对照液:60 g/ml(供试液稀释50倍)判断:供试液的杂质斑点数≯3个,且供试液的杂质斑点颜色≯对照液主斑点颜色.3) 标准药物对照法——选用质量符合规定的与供试品相同的药物作为对照品.阴、阳对照法图1阳性对照：将要鉴别的药材按制剂工艺处理，再按鉴别方法提取的溶液阴性对照：把制剂中要鉴别的药材除去，用剩下的各味药按制剂工艺处理，再按鉴别方法提取的溶液图1 图2图2 大补阴丸黄柏的TLC法鉴别黄连、黄柏、三颗针中均有小檗碱。

西药盐酸黄连素等⏹含有丹皮酚paeonol 的中药就一定含有牧丹皮（丹皮）吗？⏹牡丹皮，白芍，赤芍等药材中均含有丹皮酚。

⏹(二) 高效液相色谱法(HPLC)根据供试品与杂质的对照品保留时间相同测定各杂质峰面积.分离效能高、应用范围广，能准确、快速、分离分析同时进行.1. 峰面积归一化法2. 不加校正因子的主成分自身对照法3. 加校正因子的主成分自身对照法4. 加校正因子的内标法5. 外标法(三)气相色谱法(GC)——用于药物中挥发性杂质的检查, 如药物中残留溶剂、农药残留量等.检查方法:同高效液相色谱法.光谱法spectrophotometry(一) 紫外分光光度法(二)可见分光光度法（三）原子吸收分光光度法（四）荧光分析法紫外分光光度法——利用药物和待检杂质对光选择吸收性质的差异进行.例1: 肾上腺素中肾上腺酮的检查1.药典中的杂质检查按照操作方法不同可分为下列三种类型、、。

2.药物中存在的杂质，主要来源于两个方面，即和。

3.药物中微量的氯化物在酸性条件下与反应，生成氯化银的胶体微粒而显白色浑浊，与一定量的标准氯化钠溶液（浓度为）在相同条件下产生的氯化银浑浊程度比较，判断供试品中氯化物是否符合限量规定。