中枢神经系统组织间液的蛋白质浓度较机 体其他部位要低。
62
（二）胎盘屏障
(placental barrier)
胎盘的作用尚未确定。致畸物、致癌
物可经过胎盘致畸或致癌。大多数脂溶性
外源化学物经被动扩散通过胎盘，脂溶性
越高，达到母体-胚胎平衡越迅速。胚胎
中不同组织的毒物浓度则取决于胚胎组织 浓集该毒物的能力。
吸收，而有机碱在胃内呈解离状态难以吸
收，主要在小肠吸收。分子量较小的水溶 性外源化学物可经膜孔滤过。通过膜孔的 水流可能携带小分子外源化学物通过膜。
29
某些外源化学物可以通过相同的特殊 转运系统吸收。氟尿嘧啶通过嘧啶转运系
统吸收，铊、钴和锰通过铁转运系统吸收，
铅通过钙转运体吸收。某些二肽和寡肽转
运体在含有-内酰胺结构的药物的主动吸
19
大分子物质跨膜转运示意图
20
影响转运的主要因素 外源化学物本身结构； 分子量大小；
脂-水分配系数；
带电性；
内源性物质的相似性
21
脂-水分配系数
（lipid-water partition coefficient） 当一种物质在脂相和水相的分配
达到平衡时，其在脂相和水相中溶解
的结合蛋白
配体蛋白(ligandin) 金属硫蛋白(metallothionein)
57
（三）脂肪组织作为贮存库
脂溶性有机物易于分布和蓄积在体脂
内。外源化学物在脂肪中的贮存可降低其 在靶器官中的浓度。对肥胖者的毒性要比 消瘦者低。但当脂肪迅速动用时，可使血 中浓度突然增高而引起中毒。
58
（四）骨骼组织作为贮存库 由于骨骼组织中某些成分与某些外源
第三章
外源化学物在体内的生物 转运与转化
1
生物转运：吸收、分布和排泄的过程
（ biotransprotation ）；
生物转化：化学物代谢变化的过程 （biotransformation）； 消除：化学物的代谢和排泄合 （elimination ）。
2
第一节
生物膜和生物转运
4
外源化学物的吸收、分布和排泄
通过肺泡吸收
35
气态物质到达肺泡后，主要经简单扩 散透过呼吸膜而进入血液，影响吸收速度
的主要因素是肺泡和血液中物质的浓度
(分压)差、溶解度、肺通气量和血流量
36
血-气分配系数
（blood-gas partition coefficient）
当外源化学物在呼吸 膜两侧的分压达到动态平 衡时，血液内的浓度与在 肺泡空气中的浓度之比
11
2. 经载体易化扩散（facilitated diffusion）
概念：在载体蛋白的帮助下，水溶性 的小分子物质顺浓度梯度的扩散 对象：水溶性的小分子如葡萄糖、 氨基酸、核苷酸等
12
特点：顺浓
度梯度移动，饱 和现象，结构特 异性, 竞争性抑 制
经载体易化扩散的溶质浓度与 溶质跨膜扩散速率的关系曲线
26
一、经胃肠道吸收
毒物的吸收可发生于整个胃肠道，
主要是在小肠。肠绒毛可增加200-300m2
的小肠吸收面积
被动扩散； 膜孔过滤； 载体中介； 吞噬或胞饮
27
外源化学物经胃肠道被动扩散
主要取决于外源化学物的脂溶性和
pKa、胃肠道腔内pH
28
有机酸在胃内（pH2）主要呈非解离
状态，脂溶性大，主要在胃和十二指肠内
皮肤血流量和有助于吸收的皮肤生物转
化也有物种差异
46
四、其他途径吸收
静脉注射：外源化学物直接进入血液，
分布到全身；
腹腔注射：丰富的血流供应和相对广大
的表面积，外源化学物的吸收迅速；
皮下或肌肉注射：吸收较慢，可直接进 入体循环
47
第三节 分 布
48
一、化学物分布的毒理学意义
分布（distribution） 吸收进入血液和体液后，随血流和淋 巴液分散到全身各组织的过程 器官或组织的血流量和亲和力； 初始分布阶段主要取决于器官或组织 的灌注速率； 再分布（redistribution）
13
经通道(channel) 的易化扩散
14
15
Na+
葡萄糖
紧密连接
Na+
氨基酸
K+ 钠泵 载体 Na+ 载体
K+ 钠泵 Na+
葡萄糖
氨基酸
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胞吞（endocytosis）
17
胞

吐
18
主动转运的特点 需有载体参加；
外源化学物可逆浓度梯度转运；
消耗能量，代谢抑制剂可阻止转运过程； 载体对转运的外源化学物有特异选择性； 转运量有一定极限，载体可达饱和状态； 两种外源化学物间可出现竞争性抑制 目前已鉴定的主动转运系统有8种
49
某些毒物不易通过细胞膜而使其分布 受限，仅存在于血液中； 有些毒物可迅速通过细胞膜而分布在 全身； 有些毒物因为蛋白结合、主动转运或
高度脂溶性而在机体的某些部位蓄积
50
二、毒物在组织中的贮存
毒物蓄积部位可被认为是贮存库 （storage depot）。贮存库中的毒物总
是与血浆中的游离型保持动态平衡。有
内的菌群还能还原芳香硝基成芳香胺
32
胃肠道的内容物减少、胃排空时
间和肠蠕动减缓均有助于增加外源化
学物的吸收
33
二、经呼吸道吸收
呼吸道各部分结构不同，对外源化学 物的吸收情况也不同；
以肺泡吸收为主，速度快；
鼻腔粘膜通透性高，吸收部分毒物
34
气态物质水溶性影响其吸收部位， 易溶于水的气体在上呼吸道吸收，水溶 液性较差的气体则可深入肺泡，并主要
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胎盘的细胞层数随动物物种不同
和不同妊娠阶段而各异。胎盘层数和
其通透性关系不确定，但目前不认为
它是决定化学物质分布到胎体的最重 要的因素
64
外援化学物通过胎盘的机制
单纯扩散：大部分毒物； 主动转运：与内源性嘌呤和嘧啶结构类似 的抗代谢物； 生物转化：防止某些有毒物质到达胎体。 胎体不同组织中毒物的浓度取决于 胎体组织富集毒物的能力。
37
血气分配系数低的气态化学物经肺吸
收速率主要取决于经肺血流量，在血液和
气相之间达到平衡时间约为8-21min
血气分配系数高的气态化学物经肺吸
收速率主要取决于呼吸频率和深度，在血
液和气相之间达到平衡的时间至少为1h
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影响气溶胶吸收的重要因素是气溶胶 中颗粒的大小和化学物质的水溶性。气溶 胶的沉积部位主要取决于颗粒物大小
收中发挥重要的作用。
30
胃肠道至少有一个主动转运系统可减少
外源化学物的吸收，多药耐受转运体(mdr)
定位于肠细胞，当mdr的底物进入肠细胞时， 可被排回到肠腔，不易从胃肠道吸收。 一些颗粒物质和液滴可通过吞噬或胞饮 作用进入小肠上皮细胞。
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某些外源化学物受胃肠道中的消化 酶或菌群的作用后，可形成新的外源化 学物而影响其吸收或改变其毒性。小肠
化学物有特殊亲和力，这些物质在骨骼中
的浓度很高。 外源化学物在骨中的沉积和贮存是否 有损害作用，取决于外源化学物的性质。
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三、特殊的屏障
屏障是阻止或减少外源化学物由血 液进入某种组织器官的一种生理保护机 制。主要的屏障有血-脑脊液屏障和胎 盘屏障等，但是这些屏障都不能有效地
阻止亲脂性物质的转运。
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（三）其他屏障 血-眼屏障；
血-睾丸屏障
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四、特殊的膜转运机制 某些细胞具有特殊的膜主动转运 机制，主动摄取毒物或排出毒物，使 这些细胞成为靶细胞或使细胞避免毒
物的损伤
67
第四节
排
泄
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排泄（excretion）是外源化学物及 其代谢产物向机体外转运的过程。毒物
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铅尘 肺部弥散或吞噬作用 血液 与红细胞结合 血浆 (90%) (磷酸氢铅 或血浆蛋白铅) 肝、肾、 脾等器官沉积
骨骼、毛 发等蓄积 （磷酸铅）（90～95%） 铅在体内的分布 体内酸碱平衡失调
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在肝和肾等组织以主动转运方式使血浆 外源化学物游离型浓度迅速降低，外源化学 物可迅速从血浆蛋白解离。不同的外源化学
≥5m，沉积在鼻咽部；
1-5m，主要沉积在肺的 气管支气管区域；
1m及以内，可达肺泡
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颗粒物：上呼吸道炎症、肺炎、肺肉芽肿、 肺癌、肺尘埃沉着病、过敏性肺部疾患；
可溶性有毒颗粒物：吸收入血引起中毒；
影响因素：生理学的差异、暴露条件
40
三期矽肺
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化学物质主要通过表皮吸收。化学物
物与血浆蛋白的结合是有竞争性的，结合力
更强的外源化学物可取代已被结合的外源化
学物，使之成为游离态而显示毒性。
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与血浆蛋白结合的差异也可导致 外源化学物分布的物种差异，主要的 是清蛋白浓度、结合亲和力和(或)与 内源性物质的竞争结合的物种差异。
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（二）肝和肾作为贮存库 肝和肾具有与许多外源化学物结合 的能力。这些组织细胞中含有一些特殊
过程是通过由生物膜构成的屏障结构
的过程 生物膜（biomembrane）是细 胞膜（cell membrane，也称质膜） 和细胞器膜的总称
5
6
生物膜主要由脂质和蛋白组成，表面
也含有少量的糖。生物膜的基本结构是连
续排列的脂质双分子层，膜蛋白可以是结
构蛋白、受体、酶、载体和离子通道等
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生物膜的主要功能 隔离功能，包绕和分隔内环境； 重要生化反应和生命现象的场所； 内外环境物质交换的屏障 生物膜也是一些毒物的毒作用靶