第二篇代谢性疾病第四章脂代谢异常一、概述血脂是血浆中所有脂质的总称。

脂质分子不溶或微溶于水，其在维持细胞的完整性方面具有非常重要的作用，并可使血浆中的物质通过直接弥散或经载体进入细胞内。

同时，脂质是体内能量贮存的主要形式，也是肾上腺和性腺类固醇激素以及胆酸合成的前体物质。

此外，脂质还是血液中许多可溶性复合物运输的载体。

以往对脂质代谢异常的描述往往使用高脂血症（hyperlipidemia）这个名词，因为大量基础研究和流行病学调查发现血浆胆固醇和/或三酰甘油异常增高是直接引起一些严重危害人体健康的疾病如动脉粥样硬化、冠心病、胰腺炎等的罪魁祸首。

随着脂代谢紊乱研究的深入，研究者们发现，用高脂血症命名还不能很贴切地反映其他一些脂质及脂蛋白代谢紊乱的情况，如“好”的脂蛋白HDL-胆固醇的降低、“坏”脂蛋白LDL-胆固醇的升高这一致动脉粥样硬化的脂代谢紊乱状态，因此目前更倾向于“脂代谢异常”（dyslipidemia）这样的描述。

引起血浆脂蛋白水平变化的原因很多，如高脂肪饮食、体重增加、年龄增长、雌激素水平降低、基因缺陷、系统性疾病、药物、不良的生活习惯等。

高脂蛋白血症可分为以下类别，即主要引起高胆固醇血症（由于LDL水闰增高）以及三酰甘油和胆固醇联合增高等情况。

各型高脂血症都已发现几种单基因病变，但很多病例的病因都是多基因的。

血浆脂蛋白由于生成过多和/或清除减少而致血浆水平失常。

具体分类见表2-4-1精品文档交流(一) 脂质的分类、结构与功能脂质分为：脂肪酸（FA ）、三酰甘油（TG ）、胆固醇（Ch ）和磷脂（PL ）。

其中三酰甘油和磷脂为复合脂质。

血浆中的胆固醇又分游离胆胆固醇（FC ）和胆固醇脂（CE ）两种，二者统称为血浆总胆固醇（TC ）。

(二) 脂蛋白的结构与分类脂蛋白是脂质与蛋白质结合的一种可溶性复合物。

只有通过脂蛋白的形式，从肠道消化吸收的和在肝脏合成的脂质才能在血液中转运，进而为机体各组织所利用或贮存。

此外，脂蛋白还可转运脂溶性维生素、某些药物、病毒和抗氧化酶。

脂蛋白中的脂质包括三酰甘油、胆固醇脂、游离胆固醇和磷脂。

脂蛋白呈球形颗粒状结构，其核心为疏水性的脂质（三酰甘油和胆固醇脂），表层有亲水性的蛋白质、游离胆固醇和磷脂等成分构成。

通常，脂蛋白可分为乳糜微粒、乳糜微粒残粒、极低密度脂蛋白、低密度脂蛋白、中间密度脂蛋白和高密度脂蛋白等六种不同的类型，其在脂质转运中的作用各不相同，见表2-4-2。

表2-4-2 血浆脂蛋白的性质、组成和功能1. 乳糜微粒（CM ） 乳糜微粒是是在十二指肠和空肠上段上皮细胞的高尔基体中由三酰甘油、磷脂和胆固醇共同形成的。

新合成的乳糜微粒在未离心的血浆中处于漂浮状态，其中有apo-B48、apo-AI 和apo-AIV 等载脂蛋白，其特异性的载脂蛋白为apo-B48。

在血液中，经过脂蛋白脂酶的作用，乳糜微粒中的三酰甘油密度 （g/ml ） 颗粒 大小 (nm) 电泳 位置 合成 部位 主要脂质 主要载脂蛋白 主要生理功能 乳糜微粒 <0.95 90～1000 原位 小肠 85%甘油 三酯apoB48 apoA ⅠapoC 转运外源性三酰甘油及胆固醇 乳糜微粒残粒<1.006 原位 小肠 60%三酰甘油, 20%胆固醇VLDL <1.006 30～90 前β 肝 55%三酰甘油20%胆固醇 apoB100apoEapoC Ⅱ 转运内源性三酰甘油IDL1.006～1.019 ～ 由VLDL 衍生 25%三酰甘油 35%胆固醇 LDL1.019～1.063 20～30 β 由IDL 衍生 5%三酰甘油 60%胆固醇 B100 apoE 转运内源性胆固醇 HDL 1.063～1.21 7.5～10 α 肝、肠、血浆 5%三酰甘油 20%胆固醇 apoA Ⅰ apoA ⅡapoC Ⅰ 逆向转运 胆固醇释放出游离脂肪酸，其后转化成为少三酰甘油和富胆固醇的乳糜微粒残粒。

在肝脂酶的作用下，乳糜微粒残粒被肝细胞摄取，很快从血循环中被清除。

2. 极低密度脂蛋白（VLDL）VLDL在肝脏合成。

来自于饮食脂肪或由空腹和未控制的糖尿病脂肪组织中的脂肪酸动员而产生的游离脂肪酸，可增加VLDL的合成。

VLDL由85%～90%的脂质（其中55%为三酰甘油，20%为胆固醇和15%为磷脂）和10%～15%的蛋白质构成，位于离心血浆的表层。

其特异性载脂蛋白为apo-B100。

此外，还有apo-E和apo-C。

3．中密度脂蛋白（intermediate density lipoprotein，IDL）三酰甘油和磷脂在肝脏中合成VLDL。

在脂蛋白脂酶和肝脂酶的作用下，VLDL三酰甘油被水解为颗粒较小而胆固醇含量更多的中密度脂蛋白（intermediate density lipoprotein，IDL）。

IDL丢失了多数的apo-C，而保留了apo-B100和apo-E。

通过肝脂酶的继续作用，IDL被降解为LDL。

约有一半的VLDL最终转化为LDL，其余的一半是以VLDL残粒和IDL的形式直接被肝脏清除。

肝细胞摄取VLDL残粒和IDL受apo-E 的调节。

4．低密度脂蛋白（LDL） LDL是VLDL水解后的最终产物，血浆中约70%的血浆总胆固醇存在于LDL之中。

在LDL的构成中，脂质占75%（其中35%的胆固醇酯，10%的游离胆固醇，10%的三酰甘油和20%的磷脂），其余25%为蛋白质。

其蛋白质多为apo-B100，以及少量的apo-E。

肝脏摄取75%左右的LDL，其余部分为其他组织所摄取。

近2/3的LDL摄取受LDL受体的调控。

LDL尤其是小而密LDL胆固醇具有致动脉硬化的作用。

5．高密度脂蛋白（HDL） HDL主要来源于肝脏分泌的新生HDL、由肠道直接合成的HDL颗粒和来自于乳糜微粒、VLDL脂解过程中脱落的表面物质。

HDL中以HDL2和HDL3为主。

由于二者都缺乏apo-E，所以均不能与LDL受体结合。

HDL1是体内的apo-E库，血浆中的apo-E有50%是存在于HDL1之中。

HDL是一种很小的颗粒，由50%的脂质（其中25%的磷脂，15%的胆固醇脂，5%的游离胆固醇和5%的三酰甘油）和50%的蛋白质构成。

其主要的蛋白质为apo-AI（65%）和apo-AII(25%)，还有少量的apo-C和apo-E。

（三）调节脂蛋白代谢的主要载脂蛋白载脂蛋白是脂蛋白中蛋白质成分的总称，在脂蛋白的结构、功能与代谢等方面具有非常重要的作用。

目前已发现的载脂蛋白有20种，其中包括：apo-AI、AII、AIV、B48、B100、CI、CII、CIIIO2、D、E、F、G、H（又称β2糖蛋白）、富含脯氨酸蛋白、富含甘氨酸丝氨酸蛋白、贫含苏氨酸蛋白、apo（a）和apo-J等。

它们大部分由肝脏合成。

有11种载脂蛋白如AI、AII、B48、B100、CI、CII、CIII、E、apo（a）等的一级结构均已阐明。

主要的载脂蛋白列于表2-4-3。

载脂蛋白的功能包括以下几个方面：①维持脂蛋白的结构；②作为酶的辅因子，如apo-CII和apo-AI分别是脂蛋白脂酶和卵磷脂胆固醇酰基转移酶（LCAT）的辅因子；③作为脂质的转运蛋白，如HDL中的apo-D使TG和CE在HDL、VLDL 和LDL之间转运；④作为脂蛋白受体的配体。

如apo-B100和apo-E是LDL受体的配体，apo-AI是HDL受体的配体。

通过它们与受体特异性识别和结合，介导脂蛋白的受体代谢途径。

脂蛋白的转化主要取决于其表层中的特异性载脂蛋白。

许多研究显示，不少高脂蛋白血症是源于载脂蛋白与受体结合功能异常。

了解载脂蛋白在脂质代谢中的作用，有助于对脂蛋白代谢和脂质异常相关性疾病的理解。

血浓度染色体基因碱分子量合成部位主要功能（mg/dl）基（bp）（×kD）AI 130 11 1863 ～29 肝、肠 HDL结构蛋白，LCAT辅酶，HDL受体的配体AII 40 1 1130 ～17（二聚体）肝抑制apo-E与受体结合AIV 40 11 2600 ～45 肠协助胆固醇向细胞外流，激活LCAT，作用于三酰甘油代谢B100 85 2 43000 ～513 肝 VLDL，LDL结构蛋白，LDL受体配体B48 可变～241 肠乳糜微粒结构蛋白CI 6 19 4653 ～6.6 肝调节LRP的清除，激活LCATCII 3 19 3320 8.9 肝 LPL活化剂CIII 12 11 3133 8.8 肝 LPL抑制剂调节残粒与受体的结合E 5 19 3597 ～34 肝，脑，皮肤 LDL和LPR的配体，胆固醇逆转运脾，睾丸Apo(a) 可变 6 可变 400～800 肝调节血栓形成与纤维蛋白溶解D 10 3 12000 ～20 肠胆固醇逆转运表2-4-3 主要的载脂蛋白(四)脂蛋白受体脂蛋白受体包括LDL受体、LDL受体相关蛋白受体（LRP）、gp330受体和VLDL受体，其基本结构相似，但功能各异。

1．低密度脂蛋白受体（LDL受体） LDL受体是一种分子量为160kD的糖蛋白。

多种细胞的表面都有LDL受体的表达，尤以肝细胞多见。

它在LDL、乳糜微残粒、VLDL、VLDL残粒、IDL和HDL的摄取过程中发挥重发作用。

细胞通过LDL受体摄1取上述脂蛋白而获得胆固醇。

LDL受体的变异可导致脂代谢的紊乱，在临床上表现为遗传性家庭性高胆固醇血症。

2．低密度脂蛋白受体相关蛋白（LDL receptor-related protein,LRP） LRP 是一种膜结构受体，由一个515kD的氨基端细胞外区和一个85kD的胞浆与穿膜区所构成。

在脂代谢方面，LRP与富含apo-E的乳糜微粒残粒和VLDL残粒具有高度的亲和力。

LRP还可通过与LPL和肝脂酶之间的相互作用，调节肝细胞对脂蛋白残粒的结合与摄取。

3．VLDL受体 VLDL受体与LDL受体非常相似，但其具有一个第8配体结合重复序列，分子量为130kD,主要存在于肌肉、脂肪和大脑组织中，该受体可与含apo-E 的脂蛋白结合，但其在脂代谢中的作用尚有待于进一步探讨。

4．Scavenger receptor class B, type I (SR-BI) 小鼠的B类I型清道夫受体(SR-BI) 是位于细胞膜上的HDL的受体，它属于CD36膜受体家族，它是一种高亲和力的高密度脂蛋白受体,主要在肝脏和类固醇源性组织中表达.该受体能介导胆固醇酯的选择性吸收,在高密度脂蛋白(HDL)的代谢和胆固醇的"逆转运"中起重要作用.动物实验证明SR-BI的表达可减少动脉粥样硬化的发生。

如果SR-BI对人有相似的作用,它将成为一个好的作用靶点用于临床心脑血管疾病的治疗。