第 6 章 逆合成分析法与合成路线设计20世纪60年代，Corey 在总结前人和他自己成功合成多种复杂有机分子的基础上，提出了合成路线设计及逻辑推理方法。

创立了由合成目标逆推到合成用起始原料的方法—逆合成分析法。

该方法现在已成为合成有机化合物特别是对复杂分子的合成具有独特体系的有效方法。

6.1 逆合成分析法6.1.1 逆合成分析法概念有机合成是利用一种或数种结构简单的原料经一步或数步有机化学反应得到既定目标产物的过程，可表示如下：逆合成分析法是将合成目标经过多种逆合成操作转变成结构简单的前体，在将前体按同样方法进行简化，反复进行直到得出与市售原料结构相同为止，可表示如下：图6-1 多路线逆合成分析示意图原料( 产物 )目标分子官能团转换另外的目标分子逆合成转变前体(合成子)逆合成转变前体的前体原料目 标 分 子A D EF BG HJCO L M N多路线逆合成分析示意图1．合成子Corey 的定义:合成子是指分子中可由相应的合成操作生成该分子或用反向操作使其降解的结构单元。

一个合成子可以大到接近整个分子，也可以小到只含一个氢原子。

分子的合成子数量和种类越多，问题就越复杂。

例如：在这些结构单元中，只有(d)和(e)是有效的，叫有效合成子。

因为(d)可以修饰为C 6H 5COC-HCOOCH 3，(e)可以修饰为 。

识别这些有效合成子特别重要，因其与分子骨架的形成有直接关系。

而识别的依据是有关合成的知识和反应，也就是说有效合成子的产生必须以某种合成的知识和反应为依据。

亲电体和亲核体相互作用可以形成碳-碳键、碳-杂键及环状结构等，从而建立起分子骨架。

例如：若将上述反应中的亲电体、亲核体提出来，反应简化为CH 2CH 2COOCH 3C 6H 5COCHCOOCH 3(a) C 6H 5 (b) C 6H 5CO (c) COOCH 3 (d) C 6H 5COCHCOOCH 3 (g) OCH 3CH 3OCOCH 2CH 23(e) CH 2CH 2COOCH 3(f)C M +C X C C +MX+C MgX OCC OHCOOEtC OEt OOCOOEtC +CCC：C C OC +C O ：CH 2CH 2COOCH 3再将上述式子反向，便得到将目标分子简化为亲电体、亲核体基本结构单元的方法，从而也就产生了相应的合成子。

在这类合成子中，带负电的称为给予合成子（donor synthon ）,简称为d 合成子；带正电的称为接受合成子（acceptor synthon ）,即a 合成子。

与合成子相应的化合物或能起合成子作用的化合物称为等价试剂。

依照官能团和活性碳原子的相对位置将合成子进行编号分类。

如果官能团本身的碳原子C1具有活性，则该试剂为a1或d1合成子，如果-碳原子C2是反应中心，我们称它为a2或d2合成子。

如果-碳原子C3是反应部位，则相应地称为a3或d3合成子等等。

官能团中电负性的杂原子也能与电子接受体合成子形成共价键，这种情况称为d0合成子。

没有官能团的烷基合成子称为烷基化合成子。

常见合成子和等价试剂COOEtC O OCOOEtCCC CCCX FG 12345X=杂原子FG=官能团ab2．逆合成转变逆合成转变是产生合成子的基本方法。

这一方法是将目标分子通过一系列转变操作加以简化，每一步逆合成转变都要求分子中存在一种关键性的子结构单元，只有这种结构单元存在或可以产生这种子结构时，才能有效地使分子简化，Corey 。

上式中的双箭头表示逆合成转变，和化学反应中的单箭头含义不同常用的逆合成转变法是切断法(disconnection 缩写dis)。

它是将目标分子简化最基本的方法。

切断后的碎片便成了各种合成子或等价试剂。

究竟怎样切断，切断成何种合成子，则要根据化合物的结构，可能形成此键的化学反应以及合成路线的可行性来决定。

一个合理的切断应以相应地合成反应为依据，否则，这种切断就不是有效切断。

2．逆合成转变逆合成分析法虽然涉及以上各方面，但并不意味着每一个目标分子的,逆合成分析过程都涉及各个过程。

O+H OH例如，2-丁醇的两种切断第一种切断得到的原料来源方便，故称为较优路线。

对于叔醇的切断OH (a)+C 2H 5(d)CH 3CHOC 2H 5MgBraadis CH 3(d)CH 3CH 2CHOCH 3MgBrOHOH (a)b disb+OHMeMea b d i s a d i s bMeMeMgIMe OHFGIOHM ea 'b 'MeMe O MeMeOH FGIBrFGIOH+虽然，disb的逆合成路线比disa短，原料也比较容易得到。

6.1.2逆合成分析方法介绍将目标分子经过一系列逆合成操作使之简化，最终得出与市售原料结构相同的分子。

如何进行逆合成操作？这里介绍根据目标分子的结构特征，用与其相应的理论、知识和反应进行逆合成操作的一般方法，掌握这些方法对初学者是佷重要的。

1.逆合成分析法的一般策略1) 在不同部位将分子切断分子切断部位的选择是否合适，对合成的成败有决定性影响。

当分子有一个以上可供切断的部位时，更多的情况是在某一部位切断比在其他部位优越，甚至改在其他部位切断会导致合成的失败。

因此，必须尝试在不同部位将分子切断，以便从中选择最合理的合成路线。

例如：【例1】对（3,4-甲二氧苯基苄基甲酮）的逆合成分析（以下简称分析）。

O O OabdisaOOCH2O+OOBrO+烷基溴路线(a)OOOO苯环被活化酰氯比烷基卤活泼 路线(b)在醇钠存在下，烷基卤脱去卤化氢，其倾向是仲烷基卤大于伯烷基卤，因此应选择b 处切断。

2)在逆合成转变中将分子切断例 3 对 分析O【】Oab disadisbOX++ONa O X ++有些目标分子并不是直接由合成子构成，合成子构成的只是它的前体，而这个前体在形成后，又经历了不包括分子骨架增大的多种变化才成为目标分子，因此，应先将目标分子变回到那个前体，然后进行切断。

例如：3)加入基团帮助切断有些目标分子要加入某些基团（或官能团）才能切断，从而找出正确的合成路线。

例 4 对CH 3CHCH 2CH 2OHOH分析【】CH 3CHCH 2CH 2OHCH 3CHCH 2CHOCH 3CHOH CH 2CHOCH 3CHOCH 3CHO++例 5对H 3C CCH 3CH 3COCH 3分析】【OOH OHO2例 6【】对分析MgXHOOH+O+FGA合成:在进行逆合成转变时，可以省去亲核体和亲电体过程，对逆合成转变进一步简化。

CH 33CH 3CH 33CH 3CH 33CH 3OCH 33O+CH 3IHCH 3CH 3COOHCH 3CH 3COOHOCH 3CH 3O O O+FGIFGAdisFGAdisCH 33O OO+3CH 33OCO 2HW-K 还原CH 3CH 3CO 2H34CH 33CH 3CH 3OCH 3还原CH 33OHCH CH 3CH 3CH 3CH 3I 2ho CCH 3CH 3CH3Me 3CO在目标分子中引入羟基帮助切断：2342OO②②【】例 7 对CH 3CH 3CH 3分析例 8 对Ph分析【】PhPh OH PhOH合成:在目标分子中引入酯基帮助切断。

例如，N-甲基哌啶酮的切断：利用Michael 反应进行合成。

4)在杂原子两侧切断碳原子与杂原子形成的键是极性共价键，一般可由亲电体和亲核体之间的反应形成，对分子框架的建立及官能团的引入也可起指导作用，所以目标分子中有杂原子时，可考虑选用这一策略。

例如:Ph OHH 2O_Ph Ph+Ph OHH 2O_Ph Ph(无生成)PhOHBrMgPhO +PhH 2O_ Me 2COH 2OOHBrPhMg, Et 2O,①②③例 9 对分析NO H 3C 】【CH 3NH 2+CO 2Et CO 2EtNOH 3C NOH 3C CO 2EtNH 3C CO 2Et CO 2Et【】例11 对分析CH 2CH 2CH 2CH CH 2O CH 2CH 2CH 2CH CH 2OC OOHCH 2CH 2CH 2CH CH 2Br+O O【】例12对分析合成有以下两种方法： 方法一此法较成熟，但氯丙酮为催泪剂，操作不方便。

方法二OOO +HOHOHO HOHOHO2HCHO +H C C HHO HOHOHO2HCHO H C C HNa, 液氨，oC 190~220Na C C Na H 2, Pd/C BaSO 4OOCH 3CH 3OCH 2CHCH 3 HCl NH 2【】例13对分析CH 3CH 3OCH 2CHCH 3 HCl2CH 3CH 3CH 2CHCH 3O +CH 3CH 3OH CH 2CHCH 3OCH 3CH 3OCH 2CCH 3NOH CH 3CH 3CH 2CCH 3O +CH 3CH 3OH ClCH 2CCH 3CH 3CH 3OCH 2CCH 3CH 3CH 3CH 2CCH 3O O+CH 3CH 3OH ClCH 2CCH 3ONH 2OHNa, EtOHor LiAlH CH 3CH 3CH 2CHCH 3O NH 2CH 3CH 3CH 2CHCH O +CH 3CH 3OH CH 2CHCH OCH 3CH 3CH 2CHCH 3O 233CH 2CHCH 3NNa O OCH 3CH 3CH 2O CHCH 3NOONH 2NH 22_目标分子中苯环上有三个吸电子基团，其氨基可由卤代苯的亲核取代反应引入。

在对氯三氟甲基苯中氯原子是第一类定位基，三氟甲基是强间位定位基，硝基可顺利引入既定位置。

经卤素交换反应可将—CCl3转变为—CF3，而—CCl3可以从—CH3的彻底卤代得到。

甲基和三氯甲基是两类不同性质的定位基，因此要在甲基阶段引入对位氯原子。

合成：5)围绕官能团处切断官能团是分子最活跃的地方。

【】例14 对(取代芳胺) 分析N(CH 2CH 2CH 3)2NO 2O 2NCF 32232Cl33Cl 23Cl3Cl 233Cl3ClNO 2O 2N 3324N(CH 2CH 2CH 3)2NO 2O 2N3N(CH 2CH 2CH 3)2NO 2O 2N3FGIClNO 2O 2N3Cl3HN(CH 2CH 2CH 3)2+Cl3FGIClCCl 3FGICl33disdisCOOH【】例15 对分析合成：COOH Br OHCO+ClO FGI FGI FGIdisO+CClOFGA disCO【】例16 对HO+OBrBr+OHO CH3CHO+Br6)变不对称分子为对称分子某些目标分子表面看起来是不对称的，实际上是潜在的对称分子。