第三章 安全无毒化学品的设计原理
和方法
设计安全无毒化 学品的一般原则
设计安全有效 化学品的方法
本章主要内容： 第一节设计安全无毒化学品的原则
一、设计安全无毒化学品的一般原则
二、建立设计安全有效化学品的基石
第二节、设计安全有效化学品的方法
一、毒理学分析及相关分子设计 二、利用构效关系设计安全的化学品 三、利用基团贡献法构筑构效关系 四、利用等电排置换设计更加安全的化学品 五、用有相同功效而无毒的物质替代有毒有害物 质度上为我们设计分 子结构或减少物质的毒性提供了研究机会。但现实要 使物质的安全性与使用功能和谐地统一在分子内，就 目前来讲确实是是一项很艰巨的任务，而且要完成这 一任务必须要掌握物质分子结构与物质使用功能之间 关系的数据库和物质结构与生物活性之间关系及相关 信息，才能找到安全性与使用功能之间的平衡点。要 达到这一目标，现行的毒理学研究和化学研究必须改 变方式和方法，而且还要加强多学科的合作和交叉。
（2）生物聚集和生物放大 生物聚集：某些化学品在某些生物体内会聚集和积
累，造成累计性中毒。 例如：水生生物和鱼类体内累积铅、铬、镉、汞等 有毒重金属，含量是水体中浓度的100~10000倍。
某些化学物质，如氯代烃杀虽剂或其他氯代烃， 它们可停留在多种生命体中，并能聚集致毒的程度。
生物放大： 生物体内的有毒转化和食物链的延伸使化学品
达到以下目标：
1.增大生物解毒性； 2.避免物质的直接毒性； 3.避免间接生物致毒性或生物活化。
要增大生物降解毒性，首先应把分子设计为本身 是亲水性的，或较容易与葡萄糖醛酸、硫酸盐或 氨基酸结合，以加速泌尿系统或胆汗中排出。 要避免物质的直接毒性。就要把物质分子设计成 无毒无害类的化合物，或在分子中引入一些无毒 功能团。
的毒性放大10~10000倍。上述聚集现象会在食物 链中逐步加剧，如鱼、鸟、哺乳动物构成一个食 物链，而人类又以鱼等为食物，所以，毒物可以 在低级动物中聚集，在更高一级动物中被放大
（括大），即食物链向上一级进展，化学物 质在组织中的浓度增大这一现象。
• 即有害物质会向食物链的上级不断累计。
（二）、“内部”效应原则—预防毒性 “内部”效应原则通常包括通过分子设计以
例2：通过分子设计，降低或妨碍人类、动 物和水生生物对物质的吸收。
不同的生命机体对物质的吸收途径也不 一定相同。对人而言，吸收物质的途径有 皮肤吸收、眼睛吸收、肺部吸收、肠胃系 统吸收、呼吸系统吸收等。
例如：Na2S和H2S。 Na2S 为固体（无水）。不容易扩散；接触吸收
－皮肤、眼睛、消化。为剧毒化学品，可以运输。 H2S 为气体。非常容易扩散；非接触吸收－皮肤、 眼睛、呼吸和消化系统，为剧毒化学品，严禁运 输。
（二）与机体吸收有关的理化性质
1．挥发性 2．脂溶性 3．分子大小 4. 降解性质 （1）水解 （2）pH值的影响 （3）对消化酶的敏感性
(三）对人、动物和水生生物吸收途径的 考虑 1．皮肤吸收/眼睛吸收 2．肺吸收 3．肠胃系统吸收
“内部”效应原则——预防毒性 （一）增大解毒性能
1．增大代谢的可能性 （1）选择亲水性化合物 （2）增大物质分子与葡萄糖、硫酸盐、 氨基酸结合的可能性。
2．增大可生物降解性 （1）氧化反应 （2）还原反应 （3）水解反应
（二）避免物质的直接毒性 1．选择无毒的物质 2．选择功能团 （1）避免使用有毒功能团 （2）让有毒结构在生化过程中消去 （3）对有毒功能团进行结构屏蔽
（ 三）避免生物活化 1. 不使用已知生物活化途径的分子 （1）强的亲电性或亲核性基团； （2）不饱和键； 2. 对可生物活化的 结构进行结构屏蔽。
第一节 设计安全无毒化学品的原则
一、设计安全无毒化学品的原则
第二章我们曾经提到，要从源头上消除污染，必 须保证需要的物质分子是安全有效的，要达到这一 基本的要求，就需要对使用的分子进行设计，使其 具有所要求的使用功能，并且对人类、对环境无害。 那么，作为物质分子的设计者，化学工作者必须掌握 许多设计安全无毒分子的方法，同时还必须掌握分 子化学结构与其生物效应之间的全部细节，这样， 才能在分子上进行仔细的结构设计以避免有害的生 物效应。
内部效应和外部效应总体原则为：
使物质的安全性和功能性和谐地统一于分 子内；
利用：物质分子结构与生物活性间的关系。
需要：复合型人才。
设计安全无毒化学品对人才培养提出了新的要求：
化学品的工业 和商业功效
传统的工业化学 人才培养模式
另外，化学工作者还必须考虑分子结构与分子 释放于环境中可能引发的直接有害效应和间接有 害效应。
这些有害效应包括对生命机体、对环境的直接 有害效应和间接有害效应，如酸雨、臭氧层破坏 和全球变暖等。只有充分掌握子这些关系，才能 采用结构设计方法进行有效设计，在保持分子具 有我们要求的使用功能的前题下，除去对人类、 对环境有害生物效应。
但是我们也要知道，间接生物致毒性或生物活 化致毒性，具体表现是物质在初始结构时并不具 有毒性，但它进入人体后，会转化为有毒的代谢 物
• 表3-1设计安全有效化学品一般原则简表
“外部效应”原则——减少接触的可能性
（一）与物质在环境中的分布相关的理化性质
1．挥发性/密度/熔点 2．水溶性 3．残留性/生物降解性 （1）氧化反应性质 （2）水解反应性质 （3）光解反应性质 （4）微生物降解性质 4．转化为具有生物活性（毒性）物质的可能性 5．转化为无生物活性物质的可能性
避免化学品有害的两种方法：
1：使其不能进入机体—“外部”效应；
2：要求它对机体内正常的生物化学和生 理过程不产生有害的影响—“内部”效应。
（一）、外部效应原则—减少接触的可能性 （1）外部吸收
主要是指通过分子设计，改善分子在环境中的分 布、人和其他生物机体对它的吸收等重要物理化学 性质。
例1：通过分子结构设计，增大物质降解速度、 降低物质的挥发性、减少分子在环境中的残留时间、 减小物质在环境中转变为具有有害生物效应物质的 可能性等。