胚胎发育与肿瘤发生
发育生物学
胚胎发育与肿瘤发生
抑癌基因
20世纪80年代后期，又发现与原癌基因编码的蛋 白质促进细胞生长相反，在正常情况下细胞内的另一 类基因的产物能抑制细胞的生长。谓之抗癌基因 (antioncogenes)或肿瘤抑制基因(tumour-suppressor genes)；当它们发生遗传上的错误改变而失活或功能丢 失时，细胞将失去这种重要的负性调控物质，正常细 胞即可能转变为肿瘤细胞。自1986年首次分离Rb后， 已发现10余个抑癌基因，它们以缺失、突变等方式在 人类肿瘤的形成中发挥作用。
The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1989 was awarded jointly to J. Michael Bishop and Harold E. Varmus "for their discovery of the cellular origin of retroviral oncogenes"
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（二）胚胎植入与肿瘤浸润有一定相似性
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胚胎植入与肿瘤浸润的相似性
1、胚胎植入生理过程与肿瘤浸润病理过程相似
胚胎植入过程
肿瘤浸润
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2、参与胚胎植入与肿瘤转移的蛋白水解酶的相似性
胚胎滋养层细胞 肿瘤细胞
合成纤溶酶原激活因 子u-PA和 MMP
与ECM中LN受体结合 促进细胞在LN中扩展
降解ECM
促进胚胎植入
促进肿瘤细胞转移
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3、生长因子在胚胎植入与肿瘤浸润过程中的相似性
雌激素 EGF/TGF EGF受体
子宫
胚胎滋养层
诱导u-PA和MMP表达
促进滋养层细胞侵入ECM
生长因子受体的持续激活可能诱导细胞癌变。
信号转导蛋白 GTP结合蛋白 非受体型酪氨酸激酶 核调节蛋白 转录活化因子 myc N-myc L-myc 细胞周期调节蛋白 周期素 周期素依赖激酶 cyclinD 易位 扩增 扩增 易位 扩增 CDK4 扩增或点突变 伯基特淋巴瘤 神经母细胞瘤，小细胞肺癌 小细胞肺癌 套细胞淋巴瘤 乳腺癌，肝癌，食道癌 胶质母细胞瘤，黑色素瘤，肉瘤 ras abl 点突变 易位 肺癌、结肠癌，胰腺癌，多种白血病 慢性粒细胞白血病，急性淋巴细胞白血病
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胚泡外观与内部结构
胚泡外观
胚泡内部结构
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Important issues
• Cell proliferation • Cell differentiation
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二、肿瘤发生
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（四）肿瘤干细胞与胚胎干细胞
胚胎干细胞（embryo stem cell,ES ）：从早期胚胎的内 细胞群中分离出来的一种高度未分化细胞系，能永生化， 并能传代建系，增殖能力强，有多向分化的潜能。具有 广阔的临床应用前景。 肿瘤干细胞（cancer stem cell，CS）：有观点认为肿 瘤中存在干细胞，并可能来源于生殖嵴中的干细胞。
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常见的 抑癌基因
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原癌基因：本来就存在于正常细胞中，以非激 活形式存在的一类基因，它的异常表达或表达 产物的异常直接决定细胞恶性表型的产生。 抑癌基因：指某种基因当其受阻抑、失活、丢 失、或其表达产物丧失功能可导致细胞恶性转 化；反之，在实验条件下，若导入或激活它则 可抑制细胞的恶性表型。
♦ 肿瘤细胞凋亡的调控异常：caspase
♦ 肿瘤细胞端粒酶异常
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Elizabeth H. Blackburn
Carol W. Greider
Jack W. Szostak
The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2009 was awarded jointly to Elizabeth H. Blackburn, Carol W. Greider and Jack W. Szostak "for the discovery of how chromosomes are protected by telomeres and the enzyme telomerase".
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肿瘤：多步骤发生、多基因突变的演进性机制
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在细胞生长、复制的过程中，可能随机 地存在着破坏细胞生长分裂调控机制的基因 突变。如果这种突变发生，所产生的是“基 因受损(gene damage)”的子细胞，当“基因受 损”不断累积，细胞将失控性增长与分裂， 显示其异质性的生物学行为。
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4、胚胎滋养层细胞与肿瘤细胞在免疫上的相似性
早期胚胎和肿瘤组织往往具有共同的抗原性。 如癌胚抗原、甲胎蛋白等，亦存在于很多恶性 肿瘤中，已经作为临床早期癌症诊断的指标。
免疫逃避机制：组织相容性抗原
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（三）血管新生
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3) 胎期: 第9周-出生 器官、系统发育，出现功能活动。胎儿逐 渐长大至成熟娩出
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胚胎发育阶段
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卵裂的各阶段
受精卵
二细胞期 受精后 18~36h
四细胞期 受精后 36~48h
8细胞期 受精后 48~60h
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桑椹胚
12~16细胞期 受精后第三天
移出血管外， 形成转移灶
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三、胚胎发育与肿瘤发生的相似性
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（一）发育过程与肿瘤发生受到相同基因调控
WNT基因
Wg（ WNT1同源基因 ）在果蝇体节形成中有重要 作用。而WNT在肿瘤发生中有很大的潜能。 Hedgehog/Patched/Smoothened通路 此通路对果蝇细胞命运起决定作用，同时与肿瘤细 胞分化有一定联系。
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一、胚胎发育
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人胚发育的三个阶段
1) 胚前期: 受精-第2周末
受精卵形成到二胚层胚盘出现
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2) 胚期: 第3周-第8周末 细胞迅速增殖，形成各种器官、系统，演变为 雏形胎儿
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J. Michael Bishop Harold E. Varmus
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主要的癌基因，其活化方式和相关的人类肿瘤
分类 生长因子 原癌基因 活化机制 相关人类肿瘤
PDGF—β链
纤维母细胞生长因子
sis
hst-1 int-2
过度表达
过度表达 扩增
星形细胞瘤，骨肉瘤
胃癌 膀胱癌，乳腺癌，黑色素瘤
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肿瘤发生的原因
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肿瘤发生的调控机制
（一）细胞周期调控异常
Cyclin/cdk/CKI
v RB途径
v P53介导的校正点紊乱
v 信号转导分子
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肿瘤发生的调控机制
（二）肿瘤细胞凋亡机制受阻
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肿瘤细胞的侵袭及转移机制 肿瘤细胞侵袭和转移的过程：
1. 肿瘤细胞生长、浸润、原位释放
2. 肿瘤细胞向循环系统运动
3. 在循环系统中存活
4. 通过与远处循环管道内皮细胞和基质作用而停留
5. 迁移入组织
6. 在组织中生长
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恶性肿瘤转移示意图
Cancer cell vessels NK cell
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原癌基因
1970年Bishop，Varmus及同事们在研究鸡肉瘤病毒(Rous sarcoma virus，RSV)时，发现RSV所携带的src基因能够使 正常细胞转化为肿瘤细胞；随后发现src基因亦存在于人类 的正常细胞。进一步研究表明，生物界有一类在长期的进 化过程中被保留下来的高度保守基因，调控着正常细胞的 生命活动，包括细胞增生、生长因子信号传递、细胞周期 进展、细胞存活以及DNA转录等。一旦这类基因发生某些 错误(如突变、缺失、扩增或重排等)或功能丧失时，极易 导致本来就存在于正常细胞中的以非激活形式存在的原癌 基因(proto-oncogene)转变为可使正常细胞转化为肿瘤的 转化基因(transforming gene)或癌基因(oncogene)。 • 1989年的诺贝尔奖
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proto-oncogenes:
The normal precursors of these above genes are termed proto-oncogenes and are essential for normal cell growth and differentiation.
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