2. G蛋白偶联受体介导的信号转导
2.1 G蛋白偶联受体的结构与激活
G蛋白偶联受体是指配体-受体复合物与靶细胞（效应酶或通 道蛋白）的作用要通过与G蛋白的偶联，在细胞内产生第二 信使，从而将胞外信号跨膜传递到胞内影响细胞的行为。
G蛋白偶联受体(G－protein－coupled recep-tors，GPCRs)是与 G蛋白相连接的最大膜受体家族，能够被不同的配体所激活 ，如激素、多肽等。GPCRs与配体结合后能激活细胞内的G 蛋白，通过不同的信号转导通路产生不同的生物学效应。研 究GPCRs信号通路主要聚焦于负调节因子，即G蛋白偶联受 体激酶(G－protein－coupledreceptors kinases，GRKs)。
亲水性信号分子--神经递质、局部介质，大多数肽类激素 等，不能穿过靶细胞膜，只能通过与膜受体结合，经膜上 信号转换机制实现信息传递，这类信号分子又称第一信使
气体信号分子：NO
物理信号：光，声
受体
受体(receptor):是一种能够识别和选择性结合某种配体（
信号分子）的大分子，多为糖蛋白，少数为糖脂。一般至 少包括2个功能区，配体结合区域和效应区，与配体结合后 经信号转导，可将生物活性分子产生的效应传至效应器， 引发相应的生物学效应。
这类核受体与其配体结合后能调节参与脂质代谢和药物代谢酶系的表达， 并参与脂质和糖代谢的调控。是代谢综合征（胰岛素抵抗、高血压、高 血脂和糖耐量降低）治疗潜在的靶点。
PPARs的激动剂贝丁酸类降脂药(fibrate)和噻唑烷二酮降糖药 （thiazolidinedione,TZD）均已被临床证实有改善代谢综合征的作用。
细胞表面受体介导的信号途径的步骤：
细胞通过特异性识别胞外信号分子 胞外信号（ 第一信使）通过适当的分子开关机制实现跨膜信号 转导，产生细胞内第二信使或活化的蛋白信号 通过胞内级联反应实现信号放大作用，并最终导致 细胞活性改变 由于信号分子失活，细胞反应终 止或下调。
受体通过细胞内受体蛋白的相互作用组成不同的信 号通路而传播信号，细胞内信号蛋白的相互作用是 靠蛋白质模式结构域所特异性介导的。
雌激素受体(estrogen receptor ,ER ，) 孕激素受体(progesterone receptor PR A，B) 雄激素受体(androgen receptor, AR A, B)
1.2.2 非甾体激素受体 ：
甲状腺激素受体(thyroid hormone receptor,TR ，) 1,25(OH)2维生素D3受体(vitamine D3 receptor,VDR) 维甲酸受体(retinoid acid receptor, RAR ，， )
信号的整合与控制
细胞通讯（cell communication）
指一个细胞发出的信息经过介质（又称配体）传递 到另一个细胞并与靶细胞相应的受体相互作用，然 后经细胞信号转导产生胞内一系列生理生化反应， 最终表现为细胞整体生物学效应的过程。
可见细胞信号转导是细胞间实现通讯的关键过程， 它对于多细胞生物间功能的协调、控制细胞的生长 和分裂，组织发生与形态建成是必需的。
配体与受体结合，受体激活特异的G蛋白，催化α亚基结合的鸟苷二 磷酸(GDP)转变为鸟苷三磷酸(GTP)，从而α亚基构象改变，降低α亚 基和βγ亚基的亲和力，使三聚体分离为Gα(GTP)和Gβγ。解离的 Gα(GTP)处于活化的开启态，和Gβγ通过直接调控下游各自的效应器 将信号传到细胞核中；当Gα亚基与GDP结合时，处于失活的关闭态 ，再结合Gβγ，抑制信号传导。
异源三聚体G蛋白，分子量大(100kD左右)，是受鸟嘌呤核苷酸调 控的超级家族的信号传导分子；
小G蛋白，分子量小(20-30kD)，为单体，可能与传导无直接联系 。
目前已把G蛋白的结构、氨基酸序列及其进化相似性与功能等结合起来 作为分类依据。
已分离鉴定的G蛋白有4个主要类型，至少有21种不同的α亚基，5种β 亚基和8种γ亚基 。
在没有激活剂存在的情况下，GPCRs能够自动地异构化成 激活的结构，这显示GRKs可能也参与GPCR基础活动的调 节。
G蛋白是一个超级家族(GTP-binding proteins superfamily)，包括膜受体 偶联的异源三聚体G蛋白(Heterotrimeric GTP binding protein)和小 G蛋白。
细胞信号转导 （cell signal transduction)
主要内容
受体 信号转导系统及其特性
细胞内受体介导的信号转导 G蛋白耦联受体介导的信号转导
--以cAMP为第二信使的信号通路 --磷脂酰肌醇双信使信号通路 --G蛋白耦连受体介导离子通道的调控
酶联受体介导的信号转导
--受体酪氨酸激酶E及PTK-Ras蛋白信号通路 --细胞表面其它酶联受体 --细胞表面整联蛋白介导的信号转导
2.2 G蛋白偶联受体所介导的细胞信号通路
以cAMP为第二信使的信号通路； 以IP3和DAG为双信使的磷脂酰肌醇信号通
路； G蛋白偶联离子通道的信号通路
2.2.1 以cAMP为第二信使的信号通路
受体
αபைடு நூலகம்体，M受体
信号分子与受体结合通过 Gs
Gi
G蛋白活化腺甘酸环化酶AC
，导致细胞内cAMP浓度 升高，激活蛋白激酶A
根据靶细胞上受体存在部位，可分为；
细胞内受体（核受体)：为胞外亲脂性信号分子所激活； 细胞表面受体：为胞外亲水性信号分子所激活；
细胞表面受体分属三大家族：离子通道偶联受体，G-蛋 白偶联受体，酶联受体
受体功能：识别和结合功能；传递信息功能。
受体的特征
特异性 specificity 饱和性 saturability 靶组织特异性 target localization 高亲和性 high affinity 结合可逆性 reversibility
1种特定的配体只与其特定的受体结 合而产生生理效应
配体与受体达到最大结合值后，不再 随配体浓度增高而增大
以不同密度存在于不同靶组织和靶细 胞的不同区域
配体的表观解离常数在10-12-10-9之 间
配体与受体复合物可以解离，也可被 其他专一性配体置换
1. 细胞内受体介导的信号通路
1.1 细胞内核受体及其对基因表达的调节
G蛋白结构
由单条多肽7次跨膜形成的受体，也称7 次跨膜受体7TM胞外结构域识别结合信 号分子，胞内结构域与G蛋白偶联。
膜内外侧均有3个连接袢，氨基端的外侧 链在胞外，羧基端的内侧链在胞内。氨 基酸组成差异比较大，与识别配体和信 号转导有关
G蛋白结合区位于胞浆侧，与受体偶联 的G蛋白由α、β、γ等3个亚单位组成， 其中α决定G蛋白的专一性，它具有 GTPase活性，是分子开关蛋白。
甾体激素诱导的基因活化分为两个阶段：初级反应，发生 迅速，直接活化少数特殊基因转录；次级阶段：初级反应 产物再活化其他基因产生延迟的放大作用。
1.3 气体信号分子NO
靶细胞内具有鸟甘酸环化酶（G-cyclase,GC)活性 的受体的激活是NO发挥作用的主要机制：
1.进入平滑肌使GC活性升高； 2. GC催化GTP,使cGMP合成增加； 3. cGMP作为新的信号分子介导蛋白质的磷酸化，进一步引发
NH3+
A/B
TAD
AF1 转录调节
CD
DBD
DNA结合
E
F
LBDHBD
AF2
配体结合 HSP结合
COO-
1.2 核受体家族（nuclear receptor superfamily）
1.2.1 甾体激素受体家族 （steroid hormone receptor， SR or SHR） 糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor, GR，) 盐皮质激素受体(mineralocorticoid receptor, MR)
1.2.4 孤儿核受体(orphan receptor)
SF-1, LRH-1, DAX-1， SHP, TLX, PNR ， NGFI-B , , , ROR , ,, ERR , ,, RVR , , ， GCNF ，TR2,4 , HNF-4 , COUP-TF , , .
1.3 核受体与基因表达
GRKs主要通过2个途径在信号转导中发挥作用，一个是依 赖G蛋白的经典途径如GRK2和GRK3，另一个是不依赖G蛋 白的途径如GRK5和GRK6。同时，GRK2和GRK3能够减弱 GRK5和GRK6介导的ERK信号转导 ,这说明GRKs的亚家族 能够在同一水平产生竞争作用，这不仅有助于在受体脱敏 和信号转导之间维持平衡，而且能够协调胞外刺激诱发的 不同信号途径。
配体为全反式维甲酸 维甲类X受体( retinoid X receptor, RXR) ，，
配体为9-顺式维甲酸 RXR可与多种非甾体激素的核受体形成异二聚体，调节基因表 达。
1.2.3 其他核受体
过氧化物酶体增殖因子激活受体(peroxisome proliferator –activated receptor, PPAR) , ,
细胞内受体超家族本质是依赖激素激活的基因 调控蛋白。
结构特点: 一般都含3个功能结构域：位于C端的结构域 为激素结合位点；中部是DNA或Hsp90的结 合位点；N端是转录激活结构域。
核受体的结构
配体结合区(ligand binding domain, LBD) DNA结合区(DNA binding domain ,DBD) 两锌指结构 转录激活区(transcriptional activation domain, TAD)
可降解cAMP生成 5’-AMP，起终止 信号的作用
信号分子与不同类型的G蛋白偶联型 受体结合后所产生的正负调控作用
通路组分 受体类型 G蛋白类型 腺苷酸环化酶活性 cAMP水平 PKA活性 例子