HO
结构改造
• 目的—口服、长效、其他专一用途
• 改造1--酯化
溶于植物油，制成长效针剂
OCOC5H11
OH
HO
OH
戊酸雌二醇
O O
苯甲酸雌二醇
HO
OH
• 改造2--炔雌醇
HO
• 口服有效！
➢使OH的硫酸酯化代谢受阻
➢抵御胃肠道中微生物的降解作用
• 同时活性提高
OH
➢为雌二醇的10-20倍
HO
OH
Cl
N O 氯米芬
N O
作用
• 抗肿瘤药 ➢乳腺癌
• 作用机制
N O
➢与雌二醇竞争结合肿瘤雌激素受体，从而抑 制肿瘤生长
其他抗雌激素药物
• 氯米芬：不孕症
N O
Cl
O 氯米芬
HO N
O
N
S
O
OH 雷洛昔芬
• 雷洛昔芬：治疗骨质疏松症
抗雌激素药物靶器官的选择性
抗雌激素药物 靶器官 作用
Clomifen
20 18
17
19 C 13 D
A 10 B
命名举例
• 睾酮的化学名：17β-羟基-雄甾-4-烯-3-酮 • 雌二醇的化学名：雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-
二醇
• 黄体酮的化学名：孕甾-4-烯-3,20-二酮
OH
OH
O
O 睾酮
HO 雌二醇
O 黄体酮
甾体激素的分类
• 按药理作用分 ➢性激素（雄激素、雌激素、孕激素） ➢肾上腺皮质激素 • 按结构分 ➢雌甾烷类 ➢雄甾烷类 ➢孕甾烷类
生殖器官 不孕症
Tamoxifen
乳腺
乳腺癌
Raloxifen
骨骼
骨质疏 松
概念
• 选择性雌激素受体调节剂（SERMs）： • 在雌激素的一些靶组织中具有雌激素激动效
应，在另一些雌激素组织中具有拮抗效应的 一类药物。 ❖如雷洛昔芬： ➢激动骨细胞、心血管系统的雌激素受体 ➢拮抗子宫、乳腺细胞的雌激素受体
• 雌激素是最早被发现的甾体激素 • 天然雌激素有雌二醇、雌酮、雌三醇 • 活性：雌二醇 > 雌酮 > 雌三醇
（1 : 0.3 : 0.1）
OH
O
OH OH
HO
HO
HO
• 体内可相互转化
OH
雌二醇脱氢酶
HO
HO
16α羟化酶
OH OH 雌二醇脱氢酶
HO
HO
O
16α羟化酶 O OH
雌二醇
• Estradiol • 雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
• 也用于前列腺癌
➢己烯雌酚磷酸酯
吸收、代谢
• 口服 • 胃肠道吸收 • 肝脏缓慢失活
OH HO
其他非甾体雌激素
HO
OH
O
HO O
HO
O
OH
HO
OO
HO
OH
OH OH
• 2.2抗雌激素（选择性雌激素受 体调节剂，SERMs）
❖定义：能在乳腺或子宫阻断雌激素的作用， 又能作为雌激素样分子保持骨密度，降低血 浆胆固醇水平的一类化合物。
• 生理作用：和雌激素共同维持女性生殖周期
OH
HO
临床
• 治疗卵巢机能不全或卵巢激素不足引起的各 种症状
• 主要是功能性子宫出血、原发性闭经、绝经 期综合征以及前列腺癌等
OH
HO
吸收、代谢
• 口服无效 ➢在肝和胃肠道中受到微生物的降解迅速失活 ➢经皮、粘膜（霜剂、栓剂、透皮贴剂） • 代谢： • 硫酸酯、葡萄糖醛酸酯的钠盐形式
OH
• 成为水溶性化合物从尿排出
• 改造3—醚化
HO
• 炔雌醚
➢口服长效
➢脂溶性大，药物在体内脂肪小球中贮存，缓 慢降解，解离出3-OH化合物起作用
OH
O
OH OH
• 由雌三醇改造得到尼尔雌醇
HO
➢长效药物，口服一片5mg，延效1个月
OH OH
O
尼尔雌醇
O
雌酮的改造
• 结合雌激素（Conjugated Estrogens）HO
❖具有组织特异性地活化雌激素受体和抑制雌 激素受体双重活性
枸橼酸他莫昔芬
• Tamoxifen Citrate • 三苯氧胺，诺瓦得士，Nolvadex
O
O
OH
2
.
OH
1
HO
OH
N
O
O
(Z)-N,N-二甲基-2-[4-(1,2-二苯基-1-丁烯基) 苯氧基]-乙胺枸橼酸盐
三苯乙烯类化合物
发现
• 己烯雌酚—氯米芬—他莫昔芬
N N H
司坦唑醇
丙酸睾酮
• 睾酮的丙酸酯 ➢肌注 ➢长效
O
O O
H HH
苯丙酸诺龙
• 低雄激素活性
❖雄激素作用仅为丙酸睾酮的1.5倍
• 高蛋白同化作用
❖蛋白合成作用为丙酸睾酮的12倍。 O
• 肌注后可维持l～2周。
O
O 苯丙酸诺龙
四、孕激素
• 孕激素是黄体合成和分泌的激素
• 黄体酮（Progesterone）和17α-羟基黄体酮 为天然的孕激素
发展
• 1930s起步 ➢2万头母猪的卵巢得到20mg黄体酮 ➢500kg小牛肾上腺得到20mg醛固酮 • 60-70年代 • 薯芋皂苷为原料进行半合成生产甾体药物
O
O
CH2OH OO
OH
OH O O
CH3
O OH O
OHOH CH3
OHOH
O O
HO
薯芋皂苷元
一、甾体雌激素 Steroid Estrogen
❖口服雌激素药物
❖孕母马尿中提取
O
O
❖代谢产物药用
NaSO3O 雌酮硫酸单钠盐
NaSO3O 马烯雌酮硫酸单钠盐
O
OH
OH
NaSO3O
NaSO3O
NaSO3O
马萘雌酮硫酸单钠盐
17a-雌 二 醇 硫 酸 单 钠 盐
马萘雌酚硫酸单钠盐
• 早期，雌激素来源困难，成本高 • 促使人们寻找结构简单的代用药
非甾体雌激素
第三节 甾体激素
Steroid Hormones
简介
• 甾体激素分为：性激素、肾上腺皮质激素 • 内源性物质 • 重要作用 ➢维持生命、调节性功能、机体发育、免疫调
节、皮肤疾病治疗、生育控制 • 甾体化合物提取 ➢雌酮、雌二醇、睾酮、皮质酮
甾体的结构
• 四环脂环 • 环戊烷并多氢菲母核 • 稠合方式
二、非甾体雌激素和抗雌激素
• 2.1非甾体雌激素
• 雌激素活性要求：
0.855nm
OH
HO
雌二醇
己烯雌酚
• Diethylstilbestrol • (E)-4,4'-(1,2-二乙基-1,2-亚乙烯基)双苯酚
OH
HO
•二苯乙烯类化合物
HO OH
临床
OH
• 可口服
HO
• 用途与雌二醇相同
➢用于卵巢功能不全或垂体功能异常引起的各 种疾病、闭经、子宫发育不全、功能性子宫 出血、绝经期综合征、老年性阴道炎及退奶 等
三、雄性激素和蛋白同化激素
• 雄性激素具有雄性活性和蛋白同化活性 ➢第二性征 ➢促进蛋白质合成 • 内源性：睾丸、肾上腺皮质内合成 • 结构改造目的： ➢雄性活性降低 ➢蛋白同化活性增加
常见的雄性激素和蛋白同化激素
O O
O OH
O
H
HH O
丙酸睾酮
O Cl 氯司替勃
O H 屈他雄酮
OHO OO 源自丙酸诺龙