O O O
O O
O
HO HO
O OH
HO
三、作用
具有维持妊娠和正常月经的功能，用于纠正与此有关 的疾患。此外，还具有妊娠期间抑制排卵的作用，因 而是天然的避孕药。
孕酮类孕激素
O O O
O
醋酸甲羟孕酮
目前最常用的口服避孕药
19-去甲睾酮类孕激素 左炔诺孕酮 Levonorgestrel
OH
*
O
一、结构特点
二、药代动力学特点
• 有独特的药代动力学性质，较长的消除半衰期平均 为34h，血药峰值与剂量无明显关系。 • 口服吸收迅速，在肝中有明显首过效应，代谢为N去甲基，N-去双甲基和丙炔醇。
三、作用机制
在靶细胞上竞争性与孕激素和皮质激素受体结合， 抗孕激素和抗皮质激素。
四、作用
妊娠早期使用可诱发流产，抗早孕与前列腺素类药 合用。
O
8 10 15
O
5
OH
1
O
20
HO
抑制胃酸分泌，保护胃粘膜，用于消化道溃疡和妊娠 早期流产。
第二节 肽类激素 Peptide Hormones
肽类激素：主要由下丘脑及脑垂体分泌的通过肽键连 接成的氨基酸。
A
A7 A20
B7
B19
B
胰岛素
调节体内糖代谢，用于治疗糖尿病。
降钙素
用于治疗高血钙症及骨质疏松症。
O O O HO
O HO OH
O O
O
O F O F
F O
1
O
O
2
O CI HO O
O
O
S
O
O
3
4
赵某的银屑病,应在患处外用糖皮质激素以减少炎症。 化合物1具有可的松的基本结构，因9位的F基取代， 增强了11位β -OH与受体的结合，是强效的糖皮质激素， 但有较高的盐皮质激素的作用。由于其较高的盐皮质激素 作用，且21位的乙酰基增强了亲脂性，可能产生全身性盐 皮质激素副作用，考虑到赵某的高血压倾向，不能使用。 化合物3是盐皮质激素的拮抗剂，通常作为利尿药， 可用于降血压，但对银屑病无益。 化合物2和4是高选择性糖皮质激素，1，2位双键使A 环的构象发生较大改变，增加糖皮质激素的作用；16α 氧也减少了盐皮质激素的作用；16，17的缩醛可保护17位 的氧化，使糖皮质激素的作用延长，且增加了分子的亲脂 性。因其具高亲脂性，使药物进入皮肤后，在低剂量时不 会分布到全身，造成水钠潴留的副作用。 推荐先使用药效较低的化合物4
三、作用特点
• 孕激素活性是炔诺酮的100倍，抗雌激素活性亦大 10倍。 • 口服吸收完全，生物利用度极好。
四、评价
最先实现工业化生产全合成甾体激素。药效、药代 总评价优于炔诺酮，副作用少，是世界广泛使用避 孕药。
§5抗孕激素
米非司酮 Mifepristone
一、结构特点
• • • • 炔诺酮的结构修饰物 11 -二甲氨基苯基--孕激素转成抗孕激素 17-丙炔基--口服稳定 9,10-双键--共轭性增加
雌甾烷
蛋白同化激素
孕激素
糖皮质激素 孕甾烷
肾上腺皮质激素 盐皮质激素
§1甾体雌激素
天然甾体雌激素：雌二醇、雌酮、及雌三醇 甾体雌激素的衍生物：戊酸雌二醇、炔雌醇
雌二醇 Estradiol
OH
HO
一、吸收与代谢
吸收：口服后在肝及胃肠道中迅速失活，故口服无效， 常制成霜剂、栓剂或贴剂通过皮肤或粘膜吸收。 代谢：在体内以硫酸酯钠盐或葡萄糖醛酸苷的形式成 为水溶性化合物从尿中排出。
O HO CH2OCOCH3 OH
O
醋酸氢化可的松
氢化可的松三个羟基，C11-OH因C19，C18位阻影响， C17-OH因侧链的位阻均不能形成酯，只有C21可被酯化。
• △1、2衍生物 --抗炎活性上升，钠潴留作用不变。
O HO CH2OCOCH3 OH
O
醋酸氢化泼尼松
C1位修饰是对皮质激素甾体母核结构改变的起点。C1、2 脱氢在A环引入双键后，A环结构从半椅式变成船式，能 提高与受体亲和力。
• 半合成孕激素 孕酮类孕激素--以黄体酮为先导化合物， 如醋酸甲羟孕酮
19-去甲睾酮类孕激素--以睾酮为先导化合物， 如左炔诺孕酮
天然孕激素 黄体酮 Progestetone
一、结构特点
• 孕甾烷母核，具有△4-3,20-二酮 • 与睾酮仅17β 取代基不同
O
OH
二、代谢
胃肠道中容易发生代谢而失活，口服活性很低，临 床只能进行以油剂肌肉注射。
O HO CH2OCOCH3 OH
F O
醋酸地塞米松
目前应用最广的强效皮质激素
案例1
赵某，35岁，某大公司的公关经理，最近因不断恶化 的银屑病而苦恼。该病属皮肤代谢紊乱，特征为有丘斑， 奇痒且影响容貌。丘斑在赵某的头皮屑、颈项、肘、前臂 等处均有分布。他工作压力大，血压较高，但没有服用降 压药。医生指出可用可的松类药物治疗皮肤炎症，试分析 给出你推荐的药物。
天然的糖皮质激素
O O CH2OH OH
O HO
CH2OH OH
O
O
可的松
氢化可的松
作为抗炎激素药物使用，但长期使用有较严重的副作用。
糖皮质激素衍生物
糖皮质激素化学结构修饰的主要目的集中在如何将糖、 盐两种活性分开以减少副作用。
• 21位酯化衍生物 --作用时间延长及稳定性增加， 不改变糖皮质激素的活性。
• 6-氟及9-氟衍生物 --抗炎、钠潴留活性均上升， 所以作为外用，用于皮肤过敏症。
O HO CH2OH O O F O F
醋酸氟轻松
C6位引入氟原子后可阻止C6氧化失活； C9位引入氟 原子增加了C11-OH的离子化程度。
• 16-取代衍生物 --C9位引入氟的同时再在C16上引入 基团可消除钠潴留；同时使17α 羟基及C20羰基在血 浆中稳定性上升，抗炎活性大大提高。
• 口服甾体避孕药中最常用的雌激素组分。
§2非甾体雌激素及抗雌激素
非甾体雌激素：己烯雌酚--二苯乙烯类化合物
抗雌激素：他莫昔芬—三苯乙烯类化合物
己烯雌酚 Diethylstilbestrol
4′ 1
2
4
14.5 Å
O H
3.88Å
14.5Å
3.88Å
O H
H O
8.55Å
H O
8.55Å
反式己烯雌酚
§6肾上腺皮质激素
盐皮质激素：调节机体水盐代谢和维持电解质平衡， 其代谢拮抗物用于利尿，以钠潴留活力作为其活力大 小的指标。 11和17位仅有其一，或均没有含氧基团 糖皮质激素：主要与糖、脂肪、蛋白质代谢和生长发 育等有密切关系，是一类重要的药物，以肝糖原沉积 及抗炎作用作为其活力大小的指标。 11和17位均有含氧基团取代
四、吸收及生物转化
油注射液进入体内吸收缓慢，有长效作用。 体内的活性形式--二氢睾酮
体内的贮存形式--△4雄烯二酮
蛋白同化激素
睾酮的19位去甲基、A环取代及A环骈环均可使蛋白同 化作用增强，雄性作用降低。
苯丙酸诺龙
• 为最早使用的同化激素
• 有男性化倾向及肝脏毒性副作用
§4孕激素
• 天然孕激素--黄体酮
O
N
• 他莫昔芬的靶器官为乳腺，用于治疗乳腺癌。 • 氯米芬的靶器官为生殖器官，用于治疗不孕症。 • 雷洛昔芬的靶器官为骨骼，用于治疗骨质疏松。
§3雄性激素和蛋白同化激素
雄性激素具有雄性活性和蛋白同化活性。对其化学 结构修饰的结果导致得到一些雄性活性很微，而蛋 白同化活性增强的新化合物。 对雄性激素化学结构修饰的主要目的就是为了获得 蛋白同化激素。
• 19去甲基雄甾烷、19去甲基孕甾烷、雌甾烷 • 13位乙基取代 • 具有光学活性：光学活性的产生不是因为新的手性 中心，而是C13位的乙基受到C17位羟基的阻碍不能旋 转，右旋体无效。
二、发现
OH
OH
O
O
睾丸素
OH
左炔诺孕酮
OH
O
O
妊娠素
不呈现雄激素活性，而 具有孕激素样活性
炔诺酮 孕激素活性为妊娠素的5倍，雄 性活性下降，可口服；短效口服 避孕药
第十一章 激素 Hormones
激素：是人体内源性活性物质，由内分泌腺上皮细胞 直接分泌进入血液或淋巴液的化学信使物质，被血流 带到体内特别部位-靶器官发挥作用。 激素药物主要用于内分泌失调引起的疾病。
• 前列腺素
• 肽类激素
• 甾体激素
第一节 前列腺素 Prostaglandins
前列腺素 PG
雌二醇
反式已烯雌酚有雌激素样作用是因为它的结构和天然 甾体雌激素的结构（尤其是立体结构）非常相似。
• 都具有一个大体积的刚性和惰性的母环；
• 母环两端都有能形成氢键的基团，和受体结合； • 两个形成氢键的基团间的距离为14.5Å；
• 空间长度和宽度均为8.55Å和3.88Å。
他莫昔芬 Tamoxifen
雄性激素 丙酸睾酮 Testosterone Propionate
一、结构特点
• 雄甾烷母核上有△4-3-酮及17β -OH取代
• 丙酸酯化合物
二、来源
OH
OR
O
丙酸酯、戊酸酯、十一烯酸酯
O
OH
睾酮、睾丸素 最早发现的天然雄激素， 作用时间短，口服无效。
O
甲睾酮
三、稳定性
性质相对稳定，遇光、热不易分解，长期密封也不易 分解。
第三节 甾体激素 Steroid Hormones
17 11 1 13
C
10 9 14
D
A
4
B
6Байду номын сангаас
• 四环脂烃化合物 • 环戊烷多氢菲母核