Ｊ Ｌａｂ Ｍｅｄ，２０１４，３７：２４１—２４４）
【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】
Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ；Ｐｒｅｎａｔａｌ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ；
Ｑｕａｌｉｔｙ
产前诊断工作开展已１０余年，在政府的推动、媒体的宣传以及专业技术人员的不懈努力下，无论从学术
水平、社会效益，还是政府的投入以及百姓的接受程度均显著提高¨１。以唐氏综合征为主要目标的母血清 筛查在不少地区已达到５０％以上，有效控制了唐氏儿等先天缺陷儿的出生。随着越来越多的地区把血清学
ｑｕａｌｉｔｙ ｃｏｎｔｒｏｌ，ａｎｄ ｐａｙ ｃｌｏｓｅ ａｔｔｅｎｔｉｏｎ ｔｏ ｐｒｅ－ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｑｕａｌｉｔｙ ｃｏｎｔｒｏｌ ａｓ ｗｅｌｌ．Ｔｈｅ ｒｅｓｐｏｎｓｉｂｌｅ ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ ｓｈｏｕｌｄ ｇｉｖｅ ｉｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎｓ ｏｎ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｑｕａｌｉｔｙ ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ ｔｈｅ ｎｅｗ ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ｉｎ ｐｒｅｎａｔａｌ
产前筛查作为政府项目，越来越多的医疗机构热衷参与这项工作，越来越多的孕妇与家庭希望获得更好的服 务，以及越来越多的趋于成熟的新技术推向临床，产前诊断工作正面临质量管理、新技术应用和规范建立等 问题，这是新的挑战，也是发展机遇¨－。 一、进一步完善产前诊断的实验室质量管理 产前诊断技术及其质量管理有其本身的特点。鉴于母血清学产前筛查以风险的方式出具检验报告，而 染色体核型分析诊断报告则常常可决定胎儿的命运，有必要再次强调重视室间质评，做好室内质控，加强实 验前的标本管理。 １．室间质评：我国母血筛清学产前筛查开始于２０世纪９０年代末。２００２年原卫生部制定了产前诊断技 术管理办法，从２００３年起卫生部临床检验中心开始了中孕期血清学筛查标志物甲胎蛋白、游离Ｂ亚单位人 绒毛膜促性腺激素的室间质评工作，２０１３年起又开始了早孕期血清筛查标志物的室间质评。产前筛查机构 参加室间质评应是开展血清学筛查工作的必要条件。但尽管室间质评参加单位已从开始时的３４家增加到 ２０１３年的５００家，仍有部分产前筛查机构未参加室间质评。已经开展的血清学标志物室间质评也存在不 足，一方面，积累的经验远不及常规的生化检验项目；另一方面，产前筛查不同于常规的生化检验项目，不仅
ｄｉａｇｎｏｓｉｓ．Ｗｅｌｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｌｅａｒ ｉｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎｓ
ｉｎ
ａｒｅ
ｎｅｅｄｅｄ ｆｏｒ ｔｈｅｓｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ．Ｆｏｒ ｄｏｃｔｏｒｓ ａｎｄ ｐｒｅｇｎａｎｔ
ｗｏｍｅｎ。ｔｈｅｙ ｎｅｅｄ ｋｎｏｗ ｔｈｅ ａｄｖａｎｔａｇｅｓ ａｎｄ ｄｉｓａｄｖａｎｔａｇｅｓ ｏｆ ａｌｌ ｔｈｅｓｅ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ａｎｄ ｍａｋｅ ｔｈｅ ｂｅｓｔ ｃｈｏｉｃｅ ｔｈｅｉｒ ｆａｖｏｒ．Ｆｏｒ ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ．ｔｅｃｈｎｉｃａｌ ｓｔａｎｄａｒｄｓ ａｒｅ ｎｅｅｄｅｄ ｔｏ ｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅ ｔｈｅｉｒ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ．（Ｃｈｉｎ Ｃｏｎｔｒ０１
善技术规范，规范新技术的临床应用。ｒ手华检验医学杂峦，２０１４，３７：２４Ｊ－２私）
【关键词】 遗传筛查；产前诊断；质量控制
Ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｐｒｏｓｐｅｃｔ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｅｎａｔａｌ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ
ａｎｄ
ｄｉａｇｎｏｓｉｓ
Ｌｙｕ Ｓｈｉｍｉｎｇ，Ｚｈｕ Ｙｕｎｉｎｇ． Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｋｅｙ
万方数据
主堡捡墅医堂苤查！Ｑ！璺生垒旦箜！！鲞蔓垒塑垡！也』！生丛型：垒Ｐ堕！！Ｑ！垒：！！！：！！：盟！：兰
但对出生缺陷的产前诊断，血清学筛查与羊水细胞染色体核型分析已经不再是唯一的选择。重要的是新兴 技术仍需要得到临床进一步验证，需要有合适的评价与定位∞１。 １．外周血胎儿游离ＤＮＡ分析技术：利用孕妇外周血中存在胎儿游离ＤＮＡ，基于二代测序技术及生物信 息学的分析，可以筛查目标染色体（如２１号、１８号、１３号染色体）等的数目异常。无论从原理还是现有的测 序技术水平以及数万例的临床检测结果，均已证明该技术是非常精准的胎儿染色体数目异常筛查的“无创 技术”Ｌ７引。但是“无创技术”要完全替代现有的血清生化标志物筛查尚需时日。一些瓶颈问题需解决：（１） 目前虽有医院的筛查机构已经购买有关测序设备，由实验室自己完成，但多数医院的无创筛查都是与公司合 作，采取院方采样、公司检测分析的合作模式。这种管理模式与受检者的知情告知等方面尚需完善，职责尚 需进一步明确。（２）技术与相应试剂、分析软件等尚需获得政府有关部门的批准。（３）作为筛查检测技术， 价格明显偏高，并非所有需要者均能承受。（４）作为一种价格昂贵的筛查技术需要与现有筛查体系有效衔 接。诚然，外周血胎儿游离ＤＮＡ分析技术是一项颇受欢迎的无创技术，不少产前筛查机构正尝试着将其与
验室测定能力的一种手段而已，而质控品不同于临床标本，可能存在基质效应；另外，同一体系的不同型号机
器之间可能存在着测定误差，应采用临床标本进行规范的仪器比对。毕竟临床实验室是以检测临床标本为 唯一目标，任何情况下，都应以临床标本检验结果的一致性为目标。染色体核型分析的室间质评近１—２年
才开展，是采用读片（染色体核型图片）的方式进行，这对实验室的染色核型分析质量控制有推动与提升作 用。但染色体核型分析涉及制片的质量，而制片质量又直接影响核型分析的准确性，然而目前因存在细胞来 源、运送等一系列问题，近期尚难以开展制片质量的室间质评。此外，正逐渐开始应用于我国临床产前诊断
史堡捡坠医堂盘查！Ｑ！垒生！旦筮！！鲞筮垒塑￡！也』！生丛鲤：垒Ｐ亘！！！！！：！！！：卫：型！：兰
．述评．
产前筛查与产前诊断的发展与思考
吕时铭朱宇宁
【摘要】
产前筛查与诊断工作的快速普及，参与医疗机构的增多，要求必须完善质量管理体系。
实验室要重视室间质评，充分理解室间质评的意义，积极参与；要科学合适地运用质控规则做好室内 质控，对各实验室的室内质控要有评价与指导；重视实验前的质量管理。新技术推向临床应有适当的 评价，根据技术特点与足够的临床研究指出优势与不足，便于医生与孕妇知情选择；应同时建立或完
的荧光原位杂交（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ
ｉｎ ｓｉｔｕ
ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ，ＦＩＳＨ）技术、基因扩增相关技术、芯片技术本身处于早期阶
段，规范的室间质评方案也应提到议事日程。 ２．室内质控：简单地说就是有规律地测定同一质控品，根据测定值观察分析在不同的测定时间或应用 不同批次试剂情况下，在同一测定体系中该质控品测定值的差异程度。室内质控反映该测定体系的精密度 与不同时段、不同批次测定间的可比性。根据质控规则，如果在某一次测定中该质控品测定值显著偏离了已 获得的测定均值，即所谓失控，当然这个显著偏离的标准是应该根据临床需要规定的。失控后需要分析原 因，消除失控原因后方能继续测定和报告结果。开展血清学标志物测定的多数产前筛查实验室均有室内质 控，但是检验人员对所谓失控的理解、质控规则的把握，不同实验室间差距很大。有关质控规则有专门的著 作介绍ＨＪ。必须说明的是，产前筛查血清标志物的测定误差可因风险率计算而放大，这是产前筛查不同于 一般临床检测项目之处，在采用室内质控规则时必须加以考虑。 从实验室角度讲，任何一项检测均应追求尽可能的准确、精确，当然相应的成本增加与现实可行性问题 是必须考虑的；而从临床应用出发，对实验结果精确的要求，只要不影响临床判断即可。对于有的生物变异 度很小的指标，如果相差１０％就可能导致临床干预行为，则应采用相对严格的质控规则。同时，严格的质控 规则应该与性能较好的检测体系相配合。如果按生物变异度对某一标志物的规格界限采用了±４仃，但检测
现有技术接轨，从而获得产前筛查的最佳成本效益比。例如，有机构采用现行血清标志物、颈项透明层等传
统技术筛查，风险率高于１／５０者直接行羊水细胞学检查染色体核型，风险率低于１／３ ０００者进行随访，风险 率介于１／５０～１／３ ０００者做无创筛查。但如何才能将血清学标志物筛查的优点与胎儿游离ＤＮＡ分析技术 的特点整合、达到最佳的成本效益比，仍需进一步的研究。 ２．ＦＩＳＨ技术：ＦＩＳＨ是一项成熟的技术且已有用于染色体数目分析的商品化试剂盒（有国家食品药品监 督局的批准文号）。与染色体核型分析不同的是，用ＦＩＳＨ方法进行染色体检测只能发现探针序列对应的染 色体异常，获得的是染色体的有限信息，而染色体核型分析在其分辨率范围内是“全息性”的。ＦＩＳＨ的优势 是不需要进行细胞培养，所以检测周期短于染色体核型分析，可较核型分析得到更快的检测报告。虽然 ＦＩＳＨ染色体检测是一项诊断技术，但由于迄今国内尚无ＦＩＳＨ用于胎儿染色体检测的行业规范或技术标准， 目前ＦＩＳＨ在产前诊断中大多只是作为羊水细胞染色体核型分析的一种补充或配套检测，对胎儿作出临床 处置仍需核型分析的结果。另外，ＦＩＳＨ除了用于产前染色体数目检测，还可用于染色体微缺失检查、流产物 染色体非整倍体诊断等。 ３．基因扩增相关技术：基于体外基因扩增产物分析诊断染色体病的技术日益成熟，如荧光定量ＰＣＲ相 关技术（ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ
需要报告一个生化检验值还需要报告基于临床背景信息和软件分析基础的风险率，仅仅一个生化标志物的 测定值评估显得不足。较理想的产前筛查室间质评应不仅能反映实验室的测定能力，也有必要反映与风险 报告密切相关的生物标志物中位数值（ＭｏＭ）和软件分析能力口］。 参加室间质评的实验室应充分理解室间质评的意义，应认识到用于室间质评的质控品测定只是判断实
ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｗｏｍｅｎ’Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｚｈｅｊｉａｎｇ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ Ｇｅｎｅｔｗｓ，Ｍｉｎｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ，Ｈａｎｇｚｈｏｕ ３１０００６，Ｃｈｉｎａ
Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ：Ｌｙｕ
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｏｆ
儿异常风险率的报告。为了方便孕妇及有更多的孕妇接受血清学筛查，不少地区通常利用妇幼保健的网络
优势，一个筛查机构的覆盖地区常常设立若干个采血点。这样在标本的管理中，就涉及采血点管理的一致 性、采血人员水平的同一性、采血器的同一性以及冷链运输等问题。从浙江省这几年的调查发现，这些因素 均可影响血清标志物的结果。在同一筛查机构，同一个体系，同一操作人员，同一批检测中，由于采血单位不 同可出现不同的测定结果。随着各地筛查全面的铺开，筛查采血点的增加，这类问题将不可避免。为使不同 采血点引起的测定结果差异最小化，我们建议采血点必须统一技术规范、统一采血器，采血人员需统一培训、 定期考核；标本运送采用专业物流，冷链运输。 二、重视新技术的评价与应用 近年分子生物学技术的发展使产前诊断的手段日益多样化。虽然在决定胎儿染色体异常的诊断上，羊 水细胞染色体核型分析仍是金标准，在染色体异常筛查方面，母外周血血清标志物检测仍是最价廉方便的。