药品注册审评技术变革，项目
管理与实施
仿制药五部
注册法规的变化
•2015.7.22-关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告（2015年第117号）
•2015.7.30-关于进一步规范药品注册受理工作的通知（2015年第122号）
•2015.7.31-关于征求加快解决药品注册申请积压问题的若干政策意见的公告（2015年第140号）
•2015.8.6-关于进一步做好药物临床试验数据自查核查工作有关事宜的公告（2015年第166号）
•2015.8.18-国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见-国发〔2015〕44号
注册法规的变化
•2015.10.30-普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则-征求意见稿.doc
•2015.10.30-普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则（征求意见稿）.doc
•2015.10.30-仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿）.docx
•2015.11.6-化学仿制药生物等效性试验备案管理规定（征求意见稿）-（2015年第221号）.docx
•2015.11.6-化学药品注册分类改革工作方案（征求意见稿）.doc •2015.11.6-药品上市许可持有人制度试点方案（征求意见稿）.docx
•2015.11.11-关于药品注册审评审批若干政策的公告(2015年第230号).docx
新药概念及分类
Ø新药：“未在中国境内上市销售的药品”调整为“未在中国境内外上市销售的药品” 。
根据物质基础的原创性和新颖性。
•创新药。
•改良型新药。
新药分类
•创新药：未在中国境内外上市销售结构明确的具有生理或药理作用的化合物，且具有临床价值的药物，不包括使其成盐（包括含有氢键或配位键的盐），成酯后的化合物，或者分子的其他非共价键衍生物。
新药分类
•改良型新药：在已知活性成分的基础上，对其结构、剂型、给药途径、适应症、用法用量、规格等进行优化，具有明显临床优势的药品。
结构优化是指：改变酸根碱基、成盐、结晶水、结晶溶剂、晶型等。
仿制药概念
Ø仿制药：“仿已有国家标准的药品”调整为“仿与原研药品质量和疗效一致的药品”。
具有与参比药品相同的活性成分，剂型、处方、规格、适应症、给药途径和用法用量，质量和疗效与参比药品一致的药品。
•仿国外已上市产品
•仿国内已上市产品
化学药品注册分类
目标
Ø创新：解决尚没有满意解决的临床需要，患者获益的重要性。
l创新药“新”
l改型药“优”
Ø仿制-设计并生产出与原创药具有“临床可替代性”的药品。
l仿制药“同”
总体要求
u创新
•疗效更好，安全性更好•更方便
•新的作用机制，新的可能获益人群
•……u仿制
•物质基础一致性
•质量特性等同性
a.杂质谱
b.释药性
c.……
•质量体系确保“一致”与“等同”
•临床应用可替代性•……
关键性研究
•创新-临床研究是核心，安全性和有效性问题是淘汰候选药物的主要原因。
CMC在不同研发阶段具有不同的使命。
•仿制-CMC是关键研究、设计、制备出相同结构的化合物和质量特征与上市产品一致的制剂。
仿制研发
Ø研发目标-与原研药的“临床可替代性”
Ø基本条件
•相同的活性成分，适应症，剂型，规格，给药途径
•生物等效
•质量符合相同的要求
•相同严格的GMP标准、质量保障体系
Ø基本策略
•不必重复原研药获批之前的动物实验和临床研究
•通过证明和原研药物质一致、生物等效、质量体系保障有效，实现临床可替代。
仿制研发
ØCMC评价的重点关注：与原研药的“一致性”及其保障体系。
ü原研药的QPTT，尤其是CQA
ü仿制药与原研药的CQA是否一致
ü决定产品CQA的关键工艺要素（CPP,CMA）
ü如何从关键工艺要素、质量标准控制等确保与原研一致。
ü如何在产品贮藏过程中保持这种一致。
ü构建的质量保障体系能否有效保障这种一致。
ü……
仿制研发基本逻辑
说明书，专利QTPP 产品设计与认知
工艺设计与认知
控制策略
不断改进
目标设计改进认知控制
技术审评重点关注
相同的化学结构相同的临床疗效
•关键质量属性及其决定要素
•关键工艺步骤及工艺参数？
•关键试剂，关键物料
•设计空间
•关键辅料
确保“一致”，求证“差异”，控制“风险”
？
审评重心的转移
质量检测与标准产品与工
艺
n不仅要求与原研一致，更要关注如何始终保持一致
n对产品和工艺的深刻理解、设计和控制策略
1.明确关键物料属性、关键工艺参数及潜在的高风险变量
2.理解工艺变量的主要来源并加以控制
n将质量风险管理结合到对产品和工艺的深刻理解中，促进工艺的评估，控制和改进，以持续保证产品质量与原研药的一致性。
风险的概念
Ø风险：危害发生的可能性和严重性的组合（ICH Q9）。
可能性与严重性。
•什么时候可能出错
•出错的可能性多大
•结果是什么？（严重性）
•检测到危险的能力。
Ø危险：指某一系统，产品、设备或操作的内部和外部的一种潜在的状态，其发生可能造成人员伤害，财产损失，作业环境破坏的状态。
客观性、偶然性、危害性、不确定性、相对性
药品风险来源
Ø药物本身
a.已掌握的
b.未掌握的
Ø高风险杂质：基因毒性，金属杂质，一般毒性（活性）杂质
Ø制剂效能释药特性组织分布
Ø保障体系早期的QBD，生产的GMP
Ø临床使用方法，剂量，监护措施，特殊人群
风险管理
Ø风险管理—通过对风险的识别、衡量和控制，以最低的成本使风险可能导致的损失降低到最低限度的管理方法。
•R=f（F,S,D）
•F发生概率；S严重性；D可测量度
•风险管理的措施：降低F、S，提高D
Ø风险管理的目的使风险最小化
Ø最佳的风险管理是消除风险于未形成前。
药品的风险管理
•药物研发中风险的监控及干预体系。
•目的：对药物相关风险进行鉴别、定性、预防和降低，包括对干预工具的有效评价。
•核心：对生命的敬畏，对患者健康的保护。
•特点：整个药品生命周期，动态，事先干预，干预工具有效评价等。
•措施：
a.有效的安全性评价基础
b.坚实的CMC研究基础
c.加强临床试验过程的风险控制
d.加强上市后药物风险控制。
药品的风险管理
ØCMC是风险控制的物质基础，是风险发生的根源，临床研究时风险发生的表现。
Ø药品质量—保证药品安全有效的内在品质与要求Ø药品质量保证还需遵循GMP，生产工艺，原材料和生产过程的控制、稳定性研究等
Ø质量标准的终点控制和过程控制相结合。
质量源于设计
过程决定质量
检验揭示品质
药品质量控制变迁
检测控制质量
•药品质量通过检验控制
生产控制质量
•药品质量是通过生产过程控制来实现的
质量源于设计
（Quality by Design）
•药品质量是通过良好的设计而生产出来的
何谓QbD
•QbD是产品的研发以预先设定目标为起始，根据合理的科学方法和质量风险管理，强调对产品和工艺的理解的一种系统研究方法。
•QbD理念强调质量的风险管理，将质控提前至研发阶段，较传统的QbT更为主动有效，更有利于药品质量的持续改进。
基于QbD的药品研发
制剂研发—Q8
•确定QTPP
•确定产品CQA
•联系CMA、CPP与产品CQA
的风险评估
•设计空间
•控制策略
•产品生命周期管理和持续改进原料研发—Q11
•识别原料的CQA
•选择合适的生产工艺•识别可能影响原料的CQA 的CMA、CPP
•确定CMA和CPP与原料的CQA之间的关系
•建立合适的控制策略
基于QbD的药品研发
原研药的全面剖
析
QTPP
产品设计与认知
工艺设计与认知
控制策略
不断改进
目标设计
改进
认知
控制基于风险评估将CMA 与CQA 关联
基于风险评估将CMA 、CPP 与CQA 关联
基于QbD的药品研发
Ø原研药的全面剖析
ü说明书
ü专利
ü包装
ü反向工程
1.原研公司特点分析
2.开发文化
3.原研药物组分的定量分析
4.光谱解析（拉曼光谱等）
5.……
基于QbD的药品研发
Ø关键物料属性
ü溶解度（Pka，pH-溶解性曲线，BCS分类）
ü稳定性（本身，溶液，体内）
ü多晶型
ü粉体学性质（外观形态，粒度及分布，密度，附着性，流动性，润湿性，可压性，引湿性等）
ü生物学性质
基于QbD的药品研发
分析方法的风险评估
分析方法的风险评估。