与时间差△t之比为平均消除速度，求得C中，
△C/△t，
，1
1
C /t C 中
22
23
❖以
1 C /t
对1
C中
作图得直线，其斜率为 K m ，
Vm
截距为 1
Vm
❖ 求得截距＝ 1 ＝0.33min·ml·μmol-1
Vm
∴Vm=3μmol·min-1·ml-1
斜率＝1.65＝Km/Vm＝Km/3
∴Km=5μmol·ml-1
❖ 具有非线性消除动力学特点的药物，静注后，血药 浓度的经时过程可通过米氏方程的积分式来表达。
dC VmC dt Km C
或
dCC(CKm)Vmdt dCK CmdCVmdt
积分得 C K m lC n V m t i
积分 常数
17
C K m lC n V m t i
由于当t=0时，C=C0，故可求出i为
第十一章 非线性药物动力学
1
❖ 灰黄霉素为临床抗真菌类药物，用于治疗头癣。 给患者分别口服灰黄霉素2片或4片 (125mg/片)后， 间隔一定时间取血测定血药浓度，将血药浓度除 以相应剂量，并以单位剂量血药浓度对时间作图 得到两条曲线，如下：
2
问题
❖ 剂量加大为什么生物利用度改变？ ❖ 发生这一现象的原因是什么？ ❖ 如何描述灰黄霉素的体内动力学过程？
11
五、非线性药物动力学的识别
❖ iv高、中、低三个剂量，得到三组C-t数据→ 三条C-t曲线→从三曲线之间的关系→判断线 性或非线性
❖ iv若干大小不同的剂量，以C/D（AUC/D）对t 作图曲线重叠（比值相同）为线性，反之为非 线性
❖ 将得到的C,t数据，进行计算，求得参数。参 数相同为线性，不同的为非线性。
此式为LB（Lineweaver-Burk）表达式，以
1 C /
t
对1
C中
作图得直线，其斜率为
K V
m m
，截距为 1
Vm
，即
可求得Km和Vm
19
❖ Hanes-Woolf方程
C中 Km C中 C Vm Vm
t
❖
以
Cபைடு நூலகம் C /
t
对C中作图或回归，直线的斜率
为 1 ，截距为 K m 。
Vm
Vm
6
线性药物动力学与非线性药物动力学比较
7
三、引起非线性药物动力学的原因
❖ 容量限制系统（capacity-limited system）：药 物的生物转化、肾小管排泄和胆汁分泌均涉及 酶和载体系统。这些系统对药物消除有特异性， 并有一定容量限制性。通常体内药物代谢酶活 性以及载体数量具有一定限度，当给药剂量及 所产生的体内药物浓度超过一定限度时，酶的 催化能力和载体转运能力达到饱和，其动力学 呈现明显的剂量（浓度）依赖性。
❖ 涉及容量限制系统的药物往往显示出非线性动 力学。
8
易出现非线性药物动力学现象的体内过程
❖ 与药物代谢或生物转化有关的可饱和酶 代谢过程
❖ 与药物吸收、排泄有关的可饱和载体转 运过程
❖ 与药物分布有关的可饱和血浆/组织蛋白 结合过程
❖ 酶诱导及代谢产物抑制等其他特殊过程
9
四、非线性药物动力学的特点
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二、用静脉注射后的lnC-t数据估算Km和Vm
❖ 单纯非线性消除的药物，其血药浓度-时间
方程
lnCCK 0 mClnC0K Vm mt
当血药浓度很低时，C0-C→C0，该曲线尾 段为直线
lnCK Cm 0 lnC0K Vm mt
3
第一节 概 述
❖ 线性药物动力学基本特征：
药物的t1/2，k，CL等参数与剂量无关 AUC与剂量呈正比
❖ 线性药物动力学的三个基本假设：
与消除相相比，药物的分布相很快完成 吸收速度为零级或一级速率过程 药物在体内消除属一级速率过程
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一、药物体内过程的非线性现象
❖ 药物动力学参数随剂量不同而改变
5
二、概念
❖ 线性药物动力学：多数药物在体内的吸收、分 布、代谢和排泄是按线性药物动力学规律进行， 可用线性微分方程来描述。其基本特征是血药 浓度与体内药物量呈正比。
❖ 非线性药物动力学：一些药物的体内过程，不 能用一级速度方程或线性过程表示，存在较明 显的非线性过程，而表现出使体内过程呈现与 线性动力学不同的药物动力学特征。这种药物 动力学特征称为非线性动力学。
iC 0K mln C 0
代入得
tC0CKmlnC0 Vm Vm C
lnCCK 0 mClnC0K Vm mt
由于式中同时存在lnC与C，因此不能明确解出C。
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一、以血药浓度变化速率求Km和Vm
由米氏方程 dC VmC，变化可得 C VmC
dt Km C
t Km C
两边取倒数得
1 Km 11
C/t Vm C中 Vm
❖ 血药浓度和AUC与剂量不成正比； ❖ 药物的消除不呈现一级动力学特征，即
消除动力学是非线性的； ❖ 当剂量增加时，消除半衰期延长； ❖ 其它药物可能竞争酶或载体系统，影响
其动力学过程； ❖ 药物代谢物的组成、比例可能由于剂量
的变化而变化。
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❖ 此类药物在较大 剂量时的表观消 除速率常数与小 剂量时不同，因 此不能根据小剂 量时所估算的常 数估计高剂量下 的血药浓度。
C >> Km 则：- dC/dt = Vm C / C = Vm 即零级消除，药物浓度下降的速度与药物浓度无 关，而是以一个恒定的速度Vm消除。 ❖当体内药物浓度介于二者之间时：
dC Vm ·C
dt Km C
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Km＝10μg/ml, Vm=2μg/ml·h
16
第三节 非线性药物动力学参数的计算
12
第二节 非线性药物动力学方程
一、米曼氏方程
dC VmC dt Km C
-dC/dt 指 t 时间药物浓度消除速率； Vm为该过程中理论上的最大速率； Km为米氏常数，是消除速率等于最大消除 速率的一半时，即-dC/dt=½Vm的药物浓度
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❖当体内消除能力远高于药物浓度时：
Km >> C 则：- dC/dt = Vm C / Km = k C 即一级消除，其消除速率常数k等于Vm/Km ❖当体内药物浓度远高于消除能力时：
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❖ Eadie-Hofstee方程
C
C t
Vm
t C中
Km
以 C 对 C / t 作图或回归，可根据斜
t
C中
率求出Km，根据截距求出Vm
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例题
❖ 某药物体内具单室模型和单纯非线性消除，
其血药浓度变化速度方程符合米氏方程，
静脉注射后测得一组不同时间血药浓度，
以相近两点浓度平均值为C中，浓度差△C