长期内分泌治疗
缺乏患癌后生 育相关知识
辅助生殖技术 不完善
保护乳腺癌患者的卵巢功能
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• 化疗与卵巢功能损害
• LHRH-a保护卵巢的生理基础
• LHRH-a保护卵巢的临床实践
保护乳腺癌患者的卵巢功能
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• 化疗与卵巢功能损害
• LHRH-a保护卵巢的生理基础
• LHRH-a保护卵巢的临床实践
LHRH-a/化疗对卵巢储备的影响
120 100 80 60 40 20 0 0 3
4周期EC化疗 1年LHRH-a(无化疗)
AMH%
6 时间 (月)
12
18
Hum Reprod 2006;21:2583-92 Fertil Steril 2012;98:1326-30
保护乳腺癌患者的卵巢功能
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保护乳腺癌患者的卵巢功能
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• 化疗与卵巢功能损害
• LHRH-a保护卵巢的生理基础
• LHRH-a保护卵巢的临床实践
FSH促进卵泡发育成熟
• FSH二聚体的功能性分子是FSHβ
FSHβ野生型小鼠卵巢 FSHβ突变型(无功能)小鼠卵巢
有黄体,提示卵泡发育正常
停Байду номын сангаас在原始和初级卵泡
Nat Genet 1997;15:201-4.
化疗对月经状态的影响
• 多数年轻患者难以规避化疗 • 年轻患者闭经概率
– – – – 未行化疗: <1% <35岁化疗: ~60% 35-40岁化疗: ~80% 后续月经恢复并不代表生育能 力完全恢复
J Clin Oncol 2006;24:1045-51
评价年轻女性的卵巢生育功能
• 月经状态指标
化疗前用LHRH-a可能保护卵巢
Nat Med 2011;17,1562-1563
化疗无LHRH-a
1. 2. 3. 4.
化疗直接损伤发育卵泡 FSH继续促进原始卵泡发育 化疗继续破坏发育的卵泡 卵巢储备被耗竭
先LHRH-a, 后化疗
1. 2. 3. 4.
LHRH-a耗竭FSH 低FSH水平不促进卵泡发育 原始卵泡受化疗毒性低 撤LHRH-a后恢复卵泡发育
Obstet Gynecol 2013;121:78-86
化疗药的卵巢生殖毒性
• 环磷酰胺(CTX)具有最高生殖毒性 • 所有指南推荐的乳腺癌辅助化疗方案都含CTX
Crit Rev Oncol Hematol. 2014;89:27-42
乳腺癌患者卵巢保护的策略
• 目前可能保留女性生育能力的策略：
——JAMA 2011
• 首要研究终点: 化疗结束1年时卵巢早衰(早期绝经)率 – 定义: 化疗后闭经满1年且FSH/E2达绝经后水平 • 未评价AMH, Inhibin-B, AFC等卵巢储备指标 25.9%
绝对获益17%, P<0.001
8.9%
化疗组
化疗+LHRH-a组
JAMA. 2011;306:269-276
– 辅助生殖技术(ART)的实施 • 胚胎冷冻: 推荐 • 卵母细胞冷冻: 推荐 • 卵巢组织低温保存 • 卵巢移植 – 保留生殖能力的手术 – LHRH-a的应用: 证据级别不高 Fertility Preservation for Patients With Cancer: ASCO Clinical Practice Guideline Update J Clin Oncol 2013;31:2500-2510.
– 闭经/月经恢复 – 卵巢早衰(早期绝经)
• 化疗后闭经6或12月且 FSH/E2达绝经后标准
• 卵巢储备功能性指标
– 抗缪勒管激素(AMH) – Inhibin-B – 囊状卵泡计数(AFC)
化疗对卵巢储备功能的影响
化疗期间(4周期AC, 12周)
化疗结束后12个月
J Clin Oncol 2006;24:4044-6
POEMS研究
——ASCO 2014
绝经前 I-IIIA期 分层 年龄 化疗方案 含CTX的标准化疗 (n=131) R 含CTX的标准化疗 +戈舍瑞林 (n=126)
ER-/PR(<10%)
• 主要终点：化疗结束2年时卵巢早衰率 – 定义: 前6月闭经且FSH在绝经后水平 • 次要终点：1年及2年的卵巢功能紊乱率; 怀孕率 • 探索性终点：DFS & OS;
LHRH-a耗竭性释放FSH
LHRH-a作用于LHRH受体 促性腺激素 (FSH + LH) LHRH (下丘脑) 脑垂体
卵巢
雌激素 孕激素
• 与LHRH竞争性结合LHRH受体, 耗竭FSH和LH, 并下调LHRH 受体, 最终降低E2
J Soc Gynecol Invstig 1999;6:229-239
POEMS. 2014
257
Tri
6月
+ + + +
PROMISE-GIM6研究
——JAMA 2011
中位年龄(岁) T1 N0 G1/2 ER/PR+
化疗 39 56% 50% 47% 82%
化疗+曲普瑞林 39 61% 41% 44% 79%
JAMA. 2011;306:269-276
PROMISE-GIM6研究
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• 化疗与卵巢功能损害
• LHRH-a保护卵巢的生理基础
• LHRH-a保护卵巢的临床实践
循证医学证据: 7项RCTs
研究 Badawy et al. 2009 Sverrisdottir et al. 2009 ZORO. 2011 PROMISE-GIM6. 2011 Munster et al. 2012 Elgindy et al. 2013 样本量 78 123 63 281 49 100 药物 Gos Gos Gos Tri Tri Tri 月经恢复 评价时间 8月 12月 6月 12月 6月 12月 结果
研究于完成入组前关闭 Moore HCF, et al. 2014 ASCO Abstract LBA505
POEMS主要终点: 化疗结束2年时卵巢早衰率
单因素分析 化疗 化疗+戈舍瑞林 P值
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卵巢功能保护
中国乳腺癌发病较欧美年轻
<40岁患者比例 ~18% ~10% 数据来源
上海肿瘤医院 全美SEER数据库
~50%年轻患者有主观生育需求 但怀孕率仅~5%！
J Clin Oncol 2012;31:73-79
年轻患者后续生育率低下的原因
主观
担心复发
客观
卵巢早衰/功能 异常