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温度的风险评估
温度被视为关键操作参数的情况有：
¾ 在线电导率仪； ¾ 为抑制微生物滋生而维持的特定循环温度（高温或低温）； ¾ 其他关键的工艺温度控制； • 案例：某公司的纯化水储存和分配系统，日常循环维持在室
温（不进行控制），每周消毒一次（两小时80℃）。以这个 系统的运行为基础，设计了一个新系统与该系统相似，但是 增加了冷却装置，用于维持低于15℃的运行温度。经过确认 活动后，该公司将新系统的消毒频率由每周一次减少到两周 一次。 • 对于旧系统来说，当处于室温运行状态时，其消毒频率、消 毒温度和时间将是关键工艺参数，而对于新系统来说循环温 度和消毒频率、消毒温度和时间都是关键工艺参数。
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≤0.06 μg/ml
≤0.2μg/ml
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≤0.02 μg/ml
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≤0.1 μg/ml
≤0.1 μg/ml
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不高于10 ppb 用于生产渗析液时需控制此项目
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符合规定(1)
符合规定(1)
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≤0.5 mg/l (1) 符合规定
≤0.2 μg/ml
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≤0.02 μg/ml
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≤0.1 μg/ml
≤0.1 μg/ml
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最高10 ppb 用于生产渗析液时需控制此项目
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≤0.5 mg/l
符合规定 （三步法测定）
≤0.5 mg/l
符合规定 （三步法测定）
<0.25 EU/ml
原料纯化水的药典要求
项目
制备方法
性状 PH/酸碱度 氨 不挥发物 硝酸盐 亚硝酸盐 重金属 铝盐 易氧化物 总有机炭 电导率
细菌内毒素
微生物限度
中国药典 2010年版
EP 7.0 欧盟药典 7.0版
USP 34 美国药典34版
纯化水为符合官方标准的饮用水经蒸 纯化水为符合官方标准的饮用水经蒸 纯化水的原水必须为饮用水
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第一级预加 热器
工厂蒸汽凝液
储存与分配系统的关键参数
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分配系统的模块化设计理念
改造前 ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
改造后
微生物限度的比较
appropriate quality. They should not be operated
beyond their designed capacity. Water for
injections should be produced, stored and
distributed in a manner which prevents microbial
液态
制药用水系统需要调试和确认！
纯化水 高纯水
气态
纯蒸汽 无菌氮气 无菌压缩空气
注射用水
无菌氧气
无菌二氧化碳
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系统的“质量”要求
一 满足药典与法规的“质量”要 求
二 满足生产与工艺的“质量”要 求
三 满足投资与运行的“质量”要 求
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≤0.5 mg/l (1) 符合规定
≤0.5 mg/l
符合规定 （三步法测定）
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<0.25 IU/ml 用于生产渗析液时需控制此项目
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细菌、霉菌和酵母菌总数≤100CFU/ml 好氧菌总数≤100CFU/ml
菌落总数≤100CFU/ml
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药典类型 中国药典2010版 中国药典2010版 欧盟药典7.0版
制药用水类型 纯化水 注射用水 纯化水
欧盟药典7.0版 高纯水
欧盟药典7.0版 注射用水
美国药典34版 纯化水
美国药典34版 注射用水
微生物限度 细菌、霉菌和酵母菌总数≤100CFU/ml 细菌、霉菌和酵母菌总数≤10CFU/100ml 好氧菌总数≤100CFU/ml 好氧菌总数≤10CFU/100ml 好氧菌总数≤10CFU/100ml 菌落总数≤100CFU/ml（建议） 菌落总数≤10CFU/100ml（建议）
药典对于制药用水的规定
• 制药用水的分类：
原料水--制药生产工艺过程中使用的水。
例如：饮用水；纯化水；高纯水；注射用水； 9 工程上的制药用水特指“原料水” 。
产品水--按制药工艺生产的包装成品水。
例如：抑菌注射用水；灭菌吸入用水；灭菌注射 用水；灭菌冲洗用水；灭菌纯化水；
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growth, for example by constant circulation at a temperature above 70°C.
•
水处理设施及其分配系统的设计、安装和维护
应能确保供水达到适当的质量标准。水系统的运行
不应超越其设计能力。注射用水的生产、贮存和分
配方式应能防止微生物生长，例如，在70℃以上保 持循环。
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微生物的物化特性
生长条件
► 外部生长条件
-水
- 温度20-55°C (甚至110°C)
- 管壁光滑度（抛光度）
- 营养物质、微量元素、糖类、蛋白质
- 死角
- 流速
5
- pH酸碱度大约 5-9
4
- 时间
3
2
- 光照
1
► 内部生长条件
0 µm
<0.25 IU/ml
细菌、霉菌和酵母菌总数 ≤10CFU/100ml
好氧菌总数≤10CFU/100ml
-----≤0.5 mg/l 符合规定 （三步法测定） 0.25E.U./ml(1)
菌落总数≤10CFU/100ml
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中国GMP对于制药用水系统的要求
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制药用水系统组成与功能
生产单元：连续稳定地将 原水“净化”成符合药典 要求的制药用水。
储存与分配管网单元：以一定缓 冲能力，将制药用水输送到所需 的工艺岗位，满足其流量、压力 和温度等需求，并维持水质符合 药典要求。
存储单元
分配单元
典型多效蒸馏水机工艺原理图
不凝性气 体排放
蒸馏水 出口工厂蒸汽 入口 Nhomakorabea残液连续 排放
工厂蒸汽 出口
冷却水
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给水入口 给水升压泵
典型纯蒸汽发生器工艺原理图
不凝性气 体排放
给水循环 工厂蒸汽入口
第二级预加 热器
残液排放
未蒸发水循环
循环水箱
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制药用水系统的风险评估与质量控制
张功臣 2012-09-25
September 24-25 2012 Beijing
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分类
• 制药用水系统是制药厂房设施的重要组成部分， 从风险评估角度，因其介质与药品直接接触，其
对药品的质量有着直接的影响，属于直接影响质 量的关键系统。
• 2010版GMP 《第六节 制药用水》
• 第九十六条 制药用水应当适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的 质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。
• 第九十七条 水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保 制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。
• 第九十八条 纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀 ；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装 应当避免死角、盲管。
用点管网单元
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制药用水分配系统没有“净化”功能
ISPE建议不要安装 主管网过滤器，以免 引起微生物污染。
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典型纯化水机的工艺流程
Multi-media Active Filter Carbon Filter
馏法、离子交换法、反渗透法或其他 馏法、离子交换法、反渗透法或其他 ；无任何外源性添加物；采
适宜的方法制备的制药用水
适宜的方法制备的制药用水；
用适当的工艺制备
无色澄明液体、无臭、无味
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酸碱度符合要求
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≤0.3 μg/ml
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≤1mg/100ml
- 微生物的内部结构、生长条件
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细菌生长周期曲线
时间VS 微生物
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温度对微生物繁殖的影响
温度VS 微生物
9 80度时，只有孢子和一些极端嗜热菌才能存活； 9 大多数嗜热菌在73度时就停止生长； 9 大多数病原菌在50-60度以上就停止生长； 9 微生物的营养体在60度以上就停止生长；