③向反应介质中加入含卤素负离子的添加剂，可减
少溶剂引起的副反应。如：
④具有季碳取代基的烯烃加成反应中，还可能存在 重排反应。例如：
CH – CH3 OAc
（19%）
注意两种不符合马氏规则的情况： ①当烯烃双键上带有吸电基时；
②当卤化氢与烯烃在光照或过氧化物引发下 进行自身基加成时。
例如，丙烯与HBr在光或引发剂作用下的加成反应：
3R-CH=CH2 + 1/2B2H6 → （RCH2CH2）3B ②卤解反应：用碘、溴素等将硼基置换出来，得到相
应的碘代烷或溴代烷。
2、炔烃的硼氢化-卤解反应 常用的硼氢化试剂：儿茶酚硼烷(由儿茶酚和BH3/THF 制得)；
反应机理：
第二节 烃类的卤取代反应
一、 脂肪烃的卤取代反应 1. 饱和脂肪烃的卤取代反应 反应条件：高温、紫外光照或过氧化物引发 反应历程：自由基反应 烷基氢原子的活性： 叔C-H＞ 仲C-H ＞ 伯 C-H
第烃和卤素的加成反应
1. 卤素对烯烃的加成 反应活性： F2＞Cl2＞Br2＞I2 氟化反应和碘化反应较特殊 氯化和溴化：四氯化碳、氯仿、二硫化碳作溶剂
（1）反应机理：
对向(anti)加成 同向(syn)加成
注：
①共价键根据原子轨道重叠部分所具有的 对称性进行分类：
-
++ -
如果形成的是π键， 则：
zz
+
+
x
--
yy
②共轭： 在不饱和化合物中，如果与C=C 相邻的碳原子上有P电子，则此P电子可与C=C 形成一个包括两个原子核以上的π键，这种体 系即为共轭体系。
例如：1,3-丁二烯（CH2=CH-CH=CH2），其中每个C原子都是sp2杂化C 原子。碳原子的电子分布式为1s22s22p2，价层电子用原子轨道表示：
故卤化氢的反应活性次序为：HI﹥ HBr ﹥HCl ﹥HF
1. 卤化氢对烯烃的加成 ——亲电加成
反应机理：
离子对机理（同向加成）
三分子协同反应机理（对向加成）
①卤化氢与不对称烯烃的加成符合马氏规则。
②在反应中加入Lewis酸，可促进反应。例如：
HCl + FeCl3
[H+ ·FeCl4-] H+ + FeCl4-
第一章 卤化反应
[目的要求]
熟悉卤化反应的类型、反应机理。掌握各种卤化 反应的特征和影响因素及常见卤化剂。了解卤化反 应在药物合成中的应用。
[教学内容]
1. 不饱和烃的卤加成反应 2. 烃类的卤取代反应 （烯丙位、苄基位碳原子上的卤取代反应和芳烃的卤 取代反应 ） 3. 醇、酚和醚的卤置换反应 4. 羧酸的卤置换反应 5. 其它官能团化合物的卤置换反应 （卤素交换、磺酸脂和芳香重氮盐化合物的卤置换反 应等)
对于无α-氢的芳醛，用卤素可直接取代醛基C上 的氢。如：
3. 羧酸及其衍生物的α-卤取代反应 羧酸α-氢不如醛、酮α-氢活泼，需在硫、磷等
催化剂作用下进行α-卤取代。但其衍生物，如酰卤、 酸酐、腈、二羧酸及其酯等，可用卤素直接进行α卤取代。如：
第四节 醇、酚和醚的卤置换反应
一、 醇的卤置换反应
②次卤酸酯对烯烃的加成
反应机理与次卤酸反应相似，只是亲核基团由溶剂 提供，且反应可在非水溶液中进行。如：
2. N－卤代酰胺为卤化剂 常用卤代酰胺：N－溴（氯）代乙酰胺（NBA，
NCA）、N－溴（氯）代丁二酰亚胺（NBS，NCS）。
①反应机理：
例：
②Dalton反应：
α-溴代酮
β-溴醇
四、 卤化氢对不饱和烃的加成反应 卤化氢的键能大小顺序：H-F﹥ H-Cl ﹥H-Br ﹥H-I，
a. 催化剂（可以是质子酸，也可以是路易斯酸） 反应初加入少量氢卤酸可缩短诱导期。
b. 碱 帮助脱去α-氢原子。其中没有质子化的羰基化物
可作为有机碱发挥作用，例如P21苯乙酮的溴化。
c. 酮的结构
ⅰ. 对于不对称酮，若仅一个α-碳上有氢原子，产 品较单一。如：
O2N
C — CH 3 O
Br2 , PhCl 26-28℃
成时，可加入少量的路易斯（Lewis）酸进行催化。
ⅲ）温度
不宜太高，否则可能引起二卤化物脱卤化氢。
⑤光照或自由基引发：自由基加成
2. 卤素对炔烃的加成： 与烯烃加成机理类似 得到反式二卤烯烃
与SOCl2和BBr3的卤代：
二、 不饱和羧酸（酯）的卤内酯化反应
——不饱和羧酸的C=C双键上形成三元环卤正离子
另：N－卤代仲胺也可作为卤化剂，例如，
2. 不饱和烃的卤取代反应 烯氢的卤代不常见，主要为炔氢的卤代。例如：
3. 烯丙位和苄位碳原子上卤取代反应 反应历程：
反应的关键所 在
讨论： ①当苄位、烯丙位或苄位上连有吸电子基时，
自由基稳定性下降，反应减慢；可通过提高卤素浓度、 反应温度或选用活性更大的卤化剂，进行反应。 例如：
CH 2Br
抗心律失常药
Br 溴苄胺托西酸盐中间体
hλ
Cl
CH 3
回流
Cl
CH2Cl 抗疟药乙胺嘧啶中间体
Cl 2，CCl 4 N CH 3 hλ, 60-65℃
N CH 2Cl
抗组胺药扑尔敏中间体
二、 芳烃的卤取代反应
1. 反应机理
①亲电试剂的形成
③苯型卤化物的形成
②σ – 络合物的形成
2.主要影响因素 ①芳烃的结构
（2）讨论： ①氯和溴与烯烃的加成常以对向加成机理为主，但同向加 成比例会因作用物的结构、试剂及反应条件不同而发生较 大的变化。
ⅰ）当双键上有苯基时，且当苯基上有释电子基时，同向 加成产物的比例随之增加。例如：
ⅱ）在氯加成反应中，同向加成的倾向比溴加成更为明 显。如：
②卤素加成产物的立体化学，主要取决于烯烃的结构及 反应中空间阻碍因素，见P6。
COOH
OH H 氯霉素
NH
N
诺 氟 沙 星 C2H5
2. 将卤化物作为中间体通过进一步转化，生成其他 产品，如：糖皮质激素醋酸可的松的制备
CH3
CO OH
CH2I CO
OH
O CH2OCCH3
CO OH
I2/CaO
CH3COOK
CH3OH/CaCl2
DMF
O
O
O
催眠镇静药巴比妥中间体二乙基丙二酸二乙酯的制 备：
2. 卤化氢对炔烃的加成： 离子型加成：与烯烃的情况类似
五、不饱和烃的硼氢化-卤解反应 硼氢化反应：硼氢化物对π 键加成的反应。 反应历程：经过烯烃的硼氢化反应，再通过卤解
反应转化成卤代饱和烃或烯烃。
1、烯烃的硼氢化-卤解反应 常用的硼氢化试剂：二硼烷(B2H6)、BH3/THF和BH3/ Me2S(TMS)等； ①烯烃的硼氢化反应
σ键 ：原子轨道重叠部分对键轴（两原子 的核间连线）具有圆柱形对称时所 形成的键；
π键 ：原子轨道重叠部分对键轴所在的某 一平面具有反对称性时所形成的键。
p原子轨道的角度分布剖面图：
z（或y）
+
x
-
y（或z）
注：其中+、-号不表示正、负电荷，而是表示原子轨道角度分布图形 的对称关系
若两原子成键是由p轨道重叠形成的，且形成的是σ 键，则成键图形为：
O2N
C — CH 2Br O
ⅱ. 对于不对称酮，若两个α-碳上均有氢原子，卤
素优先取代连有推电子基的α-碳上的氢。如：
ⅲ. 当羰基α-碳上连有卤素等吸电基时，反应受 阻，若羰基另一α-碳上有氢，则第二个卤原子优先 进攻此α-碳上的氢。如：
d. 溴化氢 ——可加快烯醇化速度，但同时会消除α-溴。 在反应介质中加入适量的醋酸钠或吡啶，可中
卤化反应的概念：向有机化合物分子中引入卤素原子 （建立碳-卤键）的反应。
分类：1）根据所引入卤原子的不同，可分为氟化、 氯化、溴化及碘化反应； 2）根据引入卤原子的方法，可分为加成卤化、 取代卤化和置换卤化。
目的：
1. 制备具有不同生理活性的含卤素有机药物；
H NHCOCHCl2
O
F
H2N
CC
CH2OH
②连有供电子基时，则自由基的稳定性增加。 ③对于开链烯烃，烯键α位亚甲基一般比α位甲基 容易卤代。如：
α位亚甲基
α位甲基
④NBS、NCS对烯丙位及苄位卤取代的选择性高。
应用：
CH3 COOH
Br2, PhCl 微微回流
CH 3 Br，hλ
Br 160-180℃
CH2Br
防晒药对氨苯甲酸的中间体
COOH
当α-碳原子上连有卤素等吸电子基时，可促进反 应。 如：
卤仿反应，可合成少 一个C原子的羧酸。
c. 碘化氢 常需加入碱性物质除去还原性的碘化氢。 如抗炎激素氢化可的松的中间体合成，P21。
2. 醛的α-卤取代反应 可在酸、碱催化下卤取代，但易发生副反应 解决办法：先将醛转化成烯醇酯，再与卤素反应。如：
NaBr C2H5OH H2SO4 C2H5Br
CH2(COOC 2H5)2 C2H5ONa
(C2H5)2C(COOC 2H5)2
3. 卤素原子作为保护基等，提高反应的选择 性。
常用卤化剂：
1. 卤素：Cl2、Br2、I2； 2. 卤素的酸和氧化剂：HCl+NaOCl、HBr+NaOBr 、HBr+NaBrO3等； 3. 其它卤化剂：SO2Cl、HOCl、COCl2、NaF、KF 、HF等。
③当双键上有季碳取代基进，除正常的对向加成产物 外，常常会发生重排和消除反应。如：
④反应条件的影响 ⅰ）溶剂
当反应在亲核性溶剂（H20、RCO2H、ROH 等）中进行时，会生成β-卤醇或酯等加成物；但若 添加无机卤化物，可提高二卤化物的生成比例。如：