淋巴瘤相关基因的功能及临床意义张莹;甘润良【摘要】淋巴瘤的发生、发展和其他恶性肿瘤一样,有众多的基因参与其中.某些基因与淋巴瘤的发生有关,如间变性大细胞淋巴瘤中PRF1基因突变,套细胞淋巴瘤中SOCS3基因缺失及甲基化等与淋巴细胞的恶性增殖有关;某些基因与淋巴瘤的诊断有关,如检测BCL10基因突变、CDH1基因甲基化、MALT1基因重组等有助于淋巴瘤的临床诊断或者类型的鉴别;某些基因与淋巴瘤的治疗有关,如治疗前后PIG-3基因表达出现改变,IL-10基因的不同基因型患者对同种治疗的反应不同等;某些基因与淋巴瘤的预后有关,如P15启动子甲基化、CDKN2A缺失等与生存指标有关,可作为淋巴瘤的预后指标.【期刊名称】《医学研究杂志》【年(卷),期】2016(045)001【总页数】4页(P174-177)【关键词】淋巴瘤;基因;功能;临床意义【作者】张莹;甘润良【作者单位】421001 衡阳,南华大学肿瘤研究所;421001 衡阳,南华大学肿瘤研究所【正文语种】中文【中图分类】R73恶性淋巴瘤是原发于淋巴结和结外淋巴组织的恶性肿瘤，简称淋巴瘤。
按病理组织学的不同，可分为两大类：霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。
目前发现大量的基因异常改变如突变、甲基化、缺失、易位、重组等，可能导致淋巴瘤的发生，并有助于淋巴瘤的临床诊断、治疗和提示预后。
认识这些基因的功能及其可能的临床意义，对于揭示淋巴瘤的发病机制以及临床诊疗、预后具有重要意义，本文就该领域的研究进行综述。
L20、 MAdCAM-1、CCR6基因：Takata等[1]研究十二指肠滤泡性淋巴瘤(DFL)的发生机制，用PCR和免疫组织化学分析72例组织样本，包括十二指肠滤泡淋巴瘤(DFL)，胃黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤和淋巴结滤泡淋巴瘤(NFL)样本,3种类型淋巴瘤差异表达基因(DEG)的表达谱表明，十二指肠滤泡淋巴瘤和MALT淋巴瘤有共同的特点，CCL20和MAdCAM-1在DFL和MALT淋巴瘤中上调，但在NFL中下调，双重免疫荧光显示,CCL20和CCR6在DFL和MALT淋巴瘤中均共同表达，得出CCL20和MAdCAM-1的高表达和CCL20和CCR6的共同表达在十二指肠滤泡性淋巴瘤发生中起着重要作用。
2.PRF1基因：间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)约占儿童非霍奇金淋巴瘤的15%，Ciambotti等[2]之前分析了少量儿童间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)患者,发现27%的人携带PRF1突变，后来扩大初步研究的样本到84例，用免疫组织化学检测石蜡包埋组织，发现23例有突变，21例携带共10种不同的PRF1突变，包括20例单等位基因突变和1例双等位基因突变,得出PRF1单等位基因突变在儿童ALCL患者中出现频率较高,可能是间变性大细胞淋巴瘤的一个诱发因素。
3.NOTCH1基因:黄轶群等[3]研究RNA干扰沉默NOTCH1基因对套细胞淋巴瘤Jeko-1细胞株的增殖、凋亡的影响，用转染、RT-PCR、Western blot法、MTT 和流式细胞术等技术发现NOTCH1基因mRNA和蛋白表达均明显下调,转染组增殖率明显低于NegshRNA组和空白组,得出干扰沉默NOTCH1基因可抑制套细胞淋巴瘤Jeko-1细胞增殖,诱导细胞凋亡，提示NOTCH1基因可能参与套细胞淋巴瘤的发生。
4.SOCS3基因:SOCS3是一种肿瘤抑制基因,已在不同类型的人类癌症中发现SOCS3甲基化和基因沉默。
Molavi等[4]研究了SOCS3 缺失在套细胞淋巴瘤(MCL)中的意义，用免疫组织化学、Western blot法和甲基化特异性PCR检测SOCS3蛋白表达和基因甲基化，发现SOCS3蛋白表达缺失，SOCS3表达阴性的细胞系和肿瘤组织中始终发现SOCS3甲基化,SOCS3阳性则未发现甲基化，SOCS3的慢病毒转染入SOCS3阴性细胞株增加了其凋亡活动，提示SOCS3基因缺失可能与套细胞淋巴瘤的发生有关。
Krishnadasan等[5]研究得出SOCS3过表达还是滤泡淋巴瘤患者的一个不良预后因素。
1.BCL10基因：Zhu等[6]研究了BCL10基因突变在黏膜相关淋巴组织眼附属器淋巴瘤(OAL),非典型淋巴增生(ALH)和反应性淋巴增生(RLH)中的表达，且在临床诊断中的作用。
OAL 23例,ALH 10例,RLH 10例,免疫组化和免疫荧光检测BCL10蛋白表达，结果发现15例OAL中检测到BCL10基因表达,11例中发现BCL10新型突变,1例ALH和1例RLH中发现突变，对照组中没有发现BCL10基因突变，突变的分布规律与病理诊断一致，且比病理诊断更敏感，认为这些突变可以用来鉴定病变阶段和临床特点,即使没有形态学改变。
Chen等[7]研究得出BCL10过表达还参与了高级别黏膜相关淋巴瘤的发生。
2.CDH1、LRP12基因：Bethge等[8]研究淋巴瘤基因甲基化，通过定性、定量甲基化分析筛选出5个甲基化基因(BMP7、BMPER、CDH1、DUSP4和LRP12)，结果发现基因LRP12和CDH1甲基化频率最高，这些基因启动子在各种对照样品以及滤泡增生样本中未出现甲基化，显示了高特异性，因此，LRP12和CDH1甲基化结合可以成功区分绝大多数淋巴瘤和对照样本，可作为监测B细胞淋巴瘤的表观遗传标记。
3.EBI3基因：伯基特淋巴瘤(BL)和弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)之间的区别很困难,因为形态学特征介于DLBCL和BL之间(这里称为BL/DLBCL)。
Gonin等[9]研究得出EB病毒-诱导基因3(EBI3)在BL和DLBCL中差异表达，侵袭性成熟B细胞淋巴瘤的基因表达数据和BL、 BL/DLBCL、DLBCL的免疫组化结果表明EBI3在EBV阳性或阴性的BL病例中不表达,而在接近80%的DLBCL病例的30%以上的肿瘤细胞中表达,与亚型无关，因此,EBI3检测可有助于从DLBCL中区分出BL。
4.MALT1基因:肺黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤占约90%的原发性肺淋巴瘤,通常需要侵入性的诊断方法如外科活检。
Kido等[10]用分子生物学方法来研究淋巴增生性疾病的诊断，他们检测BAL流体(BALF)细胞中MALT1基因重组来诊断MALT淋巴瘤,用荧光原位杂交(FISH)在10例疑似肺MALT淋巴瘤患者中检测有MALT1基因重组的BALF细胞百分比，结果BALF细胞MALT1基因重组在4例肺MALT淋巴瘤病例中是阳性的，在5例没有肺MALT淋巴瘤病例和1例肺MALT淋巴瘤是阴性的,表明BALF细胞MALT1基因重组的检测对诊断肺MALT 淋巴瘤是有用的。
1.CD59基因：Song等[11]发现miR-224的表达在DLBCL中下调,生物信息学和荧光素酶报告分析证明miR-224通过绑定到CD59的3′端直接下调CD59表达,免疫组织化学分析CD59的表达与弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的总生存期、无进展生存期之间的关系，发现CD59的表达可以预测DLBCL患者用R-CHOP(利妥昔环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松)治疗后的反应和结果。
Song等[12]还发现CD59高表达与短的总生存期和无进展生存期有关，CD59水平也可预测用R-CHOP治疗的DLBCL患者的预后。
2.PIG-3基因:朱锋等[13]研究了PIG-3在弥漫性大B细胞淋巴瘤中的表达情况及与淋巴瘤发病机制的相关性,用Western blot法和RT-PCR等方法检测弥漫性大B 细胞淋巴瘤患者和健康成年人PIG-3蛋白的表达情况,发现弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞中PIG-3蛋白表达明显低于对照组,化疗后6个月PIG-3蛋白表达较化疗前升高,认为PIG-3表达下调可能与弥漫性大B细胞淋巴瘤发生密切相关,PIG-3可作为弥漫性大B细胞淋巴瘤治疗及预后检测的一个重要指标。
3.IL-10 基因:Gupta等[14]研究得出血清高IL-10患者比低水平患者有更短的无事件生存期(EFS)，说明IL-10血清水平与霍奇金淋巴瘤患者的临床结果有关。
Schoof等[15]进一步研究了IL-10遗传变异对霍奇金淋巴瘤患者临床病程的影响，用探索回顾性研究和随机试验研究了301例HL患者，发现IL-10(-597AA)、IL-10(-824TT)和 IL-10(-1087AA)基因型的患者有较低的无治疗失败生存率(FFTF)，约48%的HL患者存在IL-10(-1087G-824C-597C)单体型，有较高的FFTF，他们的研究为IL-10启动子基因变异体与霍奇金淋巴瘤患者临床病程有关提供了进一步的证据。
4.CDC7基因:细胞分裂周期7(CDC7)是一种DNA复制所需的丝/苏氨酸激酶,在弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)中高表达。
Hou等[16]用人DLBCL-ABC亚型细胞ly3研究了细胞凋亡改变，CDC7用siRNA质粒沉默，分别用和不用利妥昔单抗处理CDC7沉默细胞，流式细胞术检测细胞凋亡，发现相比控制组siRNA-转染细胞, siCDC7-转染细胞和用利妥昔单抗处理的细胞凋亡水平明显偏高,并且利妥昔单抗进一步加强了siCDC7-转染细胞的凋亡水平，两者发挥协同效应，因此，CDC7对于DLBCL患者的治疗是一种新型的药物靶点，CDC7抑制剂结合利妥昔单抗将是ABC-DLBCL患者的新疗法。
侯芸等[17]研究得出外周血和骨髓中CDC7基因高表达还是DLBCL患者的预后不良因素，与传统预后指标相结合可以准确预测DLBCL患者的预后、靶向调控CDC7通路可能成为治疗难治性DLBCL患者的新途径。
5.E2A基因:Steininger等[18]研究了E2A在淋巴瘤细胞中的作用功能，发现在至少70%的Sezary综合征(SS)患者中存在E2A基因缺失，且证明了E2A在人淋巴细胞的肿瘤抑制功能，可有助于通过改变E2A的活性开发淋巴瘤新的治疗策略。
Liu等[19]研究得出异常的E2A表达还是胃MALT亚型的一个诊断要素，需要前瞻性研究来验证E2A表达和根除幽门螺杆菌治疗反应不佳之间的联系。
1.CD20基因：Zhang等[20]研究了CD20基因多态性对弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者的意义。
他们测序160例新患DLBCL患者外显子3～8，免疫组化检测CD20的表达,发现单核苷酸多态性(SNPs)基因型频率和对照组之间差异无统计学意义,在接受利妥昔单抗化疗后,rs2070770的T等位基因与延长的总生存期和无进展生存期显著相关,在没有接受利妥昔的患者rs2070770的T等位基因也与更长的总生存期(OS)显著相关,得出CD20的单核苷酸多态性不是DLBCL的高风险因素,但rs2070770的T等位基因是一个优越生存期的潜在指标。