工艺组件的相容性研究思路和策略恩福（上海）检测技术有限公司林春鑫Preface《已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求（征求意见稿）》•工艺环节。
征求意见稿中提出：“根据生产工艺进行过滤器析出物研究、相容性研究、吸附研究。
根据溶液的特点进行硅胶管等直接接触药液容器的相容性研究。
”•上市包装体系。
征求意见稿中提出：“根据产品特点选择合适的包装材料，并根据影响因素试验、加速试验和长期试验研究结果确定所采用的包装材料和容器的合理性。
建议在稳定性考察过程中增加样品倒置考察，以全面研究内容物与胶塞等密封组件的相容性。
”•一些输液品种，例如氯化钠注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液、注射用水等，相容性研究不可豁免。
Introduction 如何解读一份包材相容性研究报告生产工艺过程耗材组件的相容性研究NSF上海实验室介绍第一部分如何解读一份包材相容性研究报告一份合格的相容性研究报告需要包括4个部分合理的阈值设定准确的提取条件广谱的待检物质专业的毒理评估1 阈值设定•SCT安全关注阈值–口鼻吸入给药制剂< 0.15 µg / 天（国际药用气雾剂联盟推荐阈值）–肠胃途径给药及其他剂型< 1.5 µg / 天在日摄入量小于SCT时，可不用考虑浸出物的潜在致癌毒性与非致癌毒性。
•TTC毒理学关注阈值•QT界定阈值–在无SAR结构时可以使用，总量<5ug/天•AET(分析评价阈值)–基于药品规格、日摄入量及SCT值推算而得高于分析评价阈值AET时应对提取物进行定性和定量•假设一个药品是：–注射剂，SCT=1.5ug/day–规格：10mg:2mL/支–用法用量：日摄入量为20mg，即2支/天•AET=SCT药品用法用量=1.5ug/天2支/天=0.75ug/支（或=0.38ug/ml）•仪器LOQ≤AET不同剂型药品的安全限药品经口鼻吸入剂(OINDP) 注射剂眼用剂代表剂型定量雾化吸入器(MDI)预灌封注射器(PFS)小体积和大体积肠外使用 (瓶, 静脉输液袋)局部给药和悬浮剂 (眼药水)典型的给药途径经肺的血液和组织外用，眼用SCT 0.15 µg/天 1.5 µg/天未定可按照1 ppm或者更低的限值报告备注风险最高，使用最保守的SCT PQRI-PODP指导原则在草拟中FDA倾向于具体分析参考•PQRI-OINDP指导原则2006•E&L 手册2012•USP <1664.1>•PQRI-PODP WG•Paskiet et al., PDA J.Pharm. Sci Technol.,2013, 67 (5) 430-447•无官方发布•PQRI Workshop2 准确的提取条件•提取溶剂水性的–生理盐水水性的- pH 7.0混合的–异丙醇/水有机的–甲醇有机的–正己烷有机的- 二氯甲烷•提取方法在密闭容器中超声提取高温和高压提取索式提取和回流提取中性溶剂考虑极性较强的从实际出发，提取条件应该较强，但不应太过激烈以至于改变包装材料的质或量的剧烈变化*实际条件1 条件2冷藏存放 60℃烘箱加热 200℃酸消解室温存放索氏提取有机试剂溶解长期放置加速实验微波消解*摘自PDA J Pharm Sci Technology 的Jenke博士于2003年的发言3 广谱的待检物质•溶剂残留（例如聚合过程中使用的溶剂） •多聚物（单体、寡聚物） •加速剂 •聚合物或橡胶添加剂 –抗氧剂 –光稳定剂 –塑化剂 –润滑剂 –除酸剂 –色母粒 –澄清剂 –交联剂（橡胶中） –加速剂（橡胶中） •聚合物添加剂降解产物 •聚合物降解产物 •粘合剂4 专业的毒理学评估过程•人体研究•实验室动物研究•体外试验•计算机软件分析（例如QSAR分析）•综合评估（Cross Read）相容性研究的整体过程四、毒理学评估：对获得的定量和定性结果进行专业分析给出结论。
一、提取实验研究： 对可提取物进行初步的风险评估并明确潜在的目标提取物二、方法学验证：针对潜在可迁移的物质按照药典要求完成方法学验证 三、可溶出物研究： 研究稳定性样品中的相互作用研究，包含迁移物和吸附试验等。
第二部分生产工艺过程耗材组件的相容性研究生物制药行业中广泛使用一次性使用系统SUS一次性使用系统的优势和劣势减少或免除清洁验证无交叉污染最大限度地减少操作人员接触危险中间产物安装成本低降低清洁成本降低维护成本降低装配成本机械强度偏低可溶出物复杂（特别是塑料制品辐照灭菌后）优势劣势抗氧剂（Irgafos）168的降解物bDtBPP一次性使用系统的优势和劣势供应链和供应商管理•供应商的选择–生产能力、生产容量–设备工厂的可用性、员工的技能专长等–材料的选择（区分是否是关键步骤、工艺、组成材料、潜在可提取物清单、生物相容性、其他）•供应商的审核–审核和跟踪审核•供应商的日常管理–监控供应商日常供货的质量和稳定性•质量协议–保密性–变更控制工艺耗材组件的材料表征•法规–USP <665> Polymeric Components and Systems Used in the Manufacturing of Pharmaceutical and Biopharmaceutical DrugProducts.–USP <1665> Plastic Components and Systems Used to Manufacture Pharmaceutical Drug Products.–BPOG: Standardized Extractables Testing Protocol for Single-use Systems in Biomanufacturing–BPOG: Best Practices Guide for Evaluating Leachables Risk from Polymeric Single-use Systems Used in BiopharmaceuticalManufacturing–《国际制药：一次性使用系统应用及技术指南》风险评估方法•失败模型影响分析Failure Mode Effects Analysis, FMEA•鱼骨图•故障树Fault Tree Analysis, FTA•危害分析及重要控制点Hazard Analysis and Critical Control Points, HACCP•风险排序及过滤 Risk Ranking and FilteringBPOG建议的规范操作考虑要点分数评判标准权重工艺流程1 上游0.4 3 纯化5 原液9 制剂暴露温度1 <0℃0.15 3 0~8℃5 8~30℃9 >30℃暴露时长1 ≤60分钟0.15 3 ≤24小时5 ≤7天9 >1周提取能力1 水基溶液0.15 3 中性溶液5含表面活性剂或者pH偏离中性但没有有机相9 高提取效力的溶液接触面积1 <1×10-3m2/L0.153 1×10-2m2/L~1×10-3m2/L5 1×10-1m2/L~1×10-2m2/L•迁移风险评分（leachables riskrating LRP）=工艺流程分数×0.4+暴露温度分数×0.15+暴露时长分数×0.15+提取能力分数×0.15+接触面积分数×0.15上述分数，• 6.3~9.0为高风险（需完成提取和迁移两部分）• 3.7~6.2为中等风险（完成提取实验研究extractables即可）• 1.0~3.6为低风险（完成材质的药典测试即可）选择合适的限度值品种XXXX注射液5ml:500mgXXXX注射液4ml:400mgXXXX注射液8ml:800mgXXXX注射液12ml:300mg最小批量50000支50000支50000支30000瓶每日最大用量6支8支4支2瓶AET：μg/套12500 9375 18750 22500 •同一个系统用在不同药品生产中时，选择AET最低（即风险最高）的品种作为标准•一般可设定1ppm作为提取试验的报告限值按照风险评级进行对应检测部件 316L 不锈钢 硅胶管 密封垫风险要素 评判标准等级 分数 权重 评判标准等级 分数 权重 评判标准等级 分数 权重工艺流程 制剂 9 0.4 制剂 9 0.4 制剂 9 0.4暴露温度 ＞30℃ 9 0.15 ＞30℃ 9 0.15 ＞30℃ 9 0.15暴露时长 ≤24小时 3 0.15 ≤24小时 3 0.15 ≤24小时 3 0.15提取能力 水基溶液 1 0.15 水基溶液 1 0.15 水基溶液 1 0.15接触面积 m 2/L0.01~0.001 3 0.15 0.01~0.001 3 0.15 ＜0.001 1 0.15评分 6.0 6.0 5.7风险评级 中等风险 中等风险 中等风险标准化提取物研究流程•标准化流程：–自2016年的USP661.3开始，USP的思路是将流程标准化（standardized），并参考了BPOG的standardized extracbles testingprotocol for single-use systems in biomanufacturing的一些建议和条件。
•提取液的选择：–选择酸液（pH3）、碱液（pH10）、有机相（50：50的乙醇水溶液）进行提取•提取条件的确定：–动态提取过程–提取比例：6cm2:1ml–提取温度和时间：•生物相容性–按照USP87/88进行判定。
•可提取的重金属–至少要保证报告限不高于0.01mg/L（ppm），如果有必要，可以按照材料的质量或者面积换算为ug/g或者ug/cm2。
•可提取的有机物结果判定–可提取的有机物需要换算到使用者的接触剂量，按照AET的概念进行潜在毒理风险评估。
案例分享•US FDA发补文–“you failed to provide the extractables/leachables studies for the silica pipes and ceramic pumps. In order to ensure the purity of the drugproduct during the manufacturing process, please provide theextratables/leachables studies for the silica pipes and ceramic pumps.” •316L不锈钢管•陶瓷料罐•PVC低温贮存袋•橡胶垫圈、硅胶管道等•过滤器及组件第三部分 NSF Capabilities & ServicesNSF helps people live safer.We carry out this human health and safety mission by: STANDARDS CERTIFICATION CONSULTING TRAININGAUDITINGWriting standards to promote food, drinking water, indoor air, dietary supplements,consumer products and environmentalsafetyCertifyingproducts to thesestandardsConducting safetyaudits for thefood, water andconsumer goodsindustriesProviding strategicand technicalconsulting for thedietarysupplement,pharmaceutical,medical device,food and beverageindustriesDevelopingtraining andeducationprograms TESTINGTesting productsto these andother standardsNSF InternationalNSF中国实验室我们的优势•科学的研究方案立足国内相关法律法规和指导原则，结合美国近20 年的项目经验,以及NSF中国实验室先进的仪器设备和强大的科研实力,为客户设计合适的研究方案。