家族性噬血细胞综合征 发病年龄一般早期发病，70％发生于1岁以内，甚至可在生前发病，出生时即有 临床表现。多数在婴幼儿期发病，但也有迟至8岁发病者。成年发病亦不能排除家 族性HPS。在同一家族中，其发病年龄相似。症状、体征多样，早期多为发热、 肝、脾肿大，有的有皮疹、淋巴结肿大和神经症状。发热持续，亦可自行退热； 肝脾肿大明显，且呈进行性；皮疹无特征性，常为一过性，往往出现皮疹时伴高 热；约有一半病人有淋巴结肿大，有的有巨大淋巴结。中枢神经系统的症状一般 在病程晚期出现，但也可发生在早期，表现为兴奋性增高、前囟饱胀、颈强直、 肌张力增强或降低、抽搐等。亦可有第VI或第VII对颅神经麻痹、共济失调偏瘫或 全瘫、失明、意识障碍、颅内压增高等。肺部的症状多为肺部淋巴细胞及巨噬细 胞浸润所致，但难与感染鉴别。
实验室和其他检查
► 血象：多为全血细胞减少，以血小板减少为明显，白细胞减 少的程度较轻；观察血小板的变化，可作为本病活动性的一 个指征。病情缓解时，首先可见到血小板上升；而在病情恶 化时，亦首先见到血小板下降。
► 骨髓象：骨髓在疾病早期的表现为中等度的增生性骨髓象， 噬血现象不明显，常表现为反应性组织细胞增生，无恶性细 胞浸润，应连续多次检查骨髓，以便发现吞噬现象。该病的 极期除组织细胞增多外，有多少不等的吞噬性组织细胞，主 要吞噬红细胞，也可吞噬血小板及有核细胞。晚期骨髓增生 度降低，这很难与细胞毒性药物所致的骨髓抑制鉴别。有的 病例其骨髓可见大的颗粒状淋巴细胞，胞体延长如马尾或松 粒状，这可能是HPS的一种特殊类型的淋巴细胞。碱性磷酸 酶染色阳性率及积分正常或增高。
药物（苯妥英钠）、红斑狼疮及免疫缺陷等，故一 旦HPS诊断确定，应严格探究潜在疾患。感染相关 的HPS（IAHS）中多见病毒（尤其是EB病毒）和 细菌感染，血液肿瘤多见于恶性淋巴瘤，已报道可 引起HPS的恶性淋巴瘤有外周T细胞淋巴瘤，NK细 胞淋巴瘤，血管中心型淋巴瘤，成人鼻T细胞淋巴 瘤，大细胞性淋巴瘤（T-和B-细胞型），Ki-1阳性 大细胞淋巴瘤（即间变性大细胞淋巴瘤），免疫母 细胞淋巴结病样T细胞淋巴瘤和进展性NK细胞白血 病。
或抗胸腺细胞球蛋白；
►
④直接拮抗细胞因子的抗TNF抗体和IL-1受体拮抗剂；
►
⑤为抑制或减少淋巴因子的供应源可采用化疗。包括CHOP、CHOPE
方案或缓慢静滴长春新碱。屡已报道应用依托泊甙（VP16）治疗原因不明
的重症HPS、EBV-AHS或LAHS奏效。预后分析表明，对于不易与MH鉴别
的HPS患者启用化疗是必需的；
。HPS的分子诊断包括编码穿孔素的基 因突变、基因UNC13D突变、STX11、 RAB27a基因突变。
鉴别诊断
► 鉴别诊断最容易混淆的是家族性HPS与继发性HPS，特别是与 病毒相关性HPS的鉴别，因为病毒感染不但与病毒相关性HPS 有关，在家族性HPS患者，也常有病毒感染，而且家族性HPS 也常由病毒感染而诱发。家族性HPS为常染色体隐性遗传病， 常问不到家族史，更增加了诊断的难度。一般认为，在2岁前 发病者多提示为家族性HPS，而8岁后发病者，则多考虑为继 发性HPS。在2-8岁之间发病者，则要根据临床表现来判断， 如果还难肯定，则应按家族性HPS处理。其次要与恶性组织细 胞病（恶组）相鉴别，二者在骨髓片上很难鉴别，但HPS要比 恶组常见得多。但如临床上呈暴发经过、严重肝功能损害、骨 髓中组织细胞恶性程度高，特别是肝、脾或其他器官发现异常 组织细胞浸润，则先考虑为恶组为宜；否则应诊断为HPS。
► 高细胞因子血症作为血细胞减少和器官衰竭的中间机制。CD＋4T 细胞分泌诱导巨噬细胞增生的因子（PIF）为HPS的始动因素。 IFNγ和TNF-α引起骨髓造血抑制，IFN-γ、TNFα和IL-1导致发 热、肝功能异常、高脂血症及凝血障碍。可溶性白介素2受体 （sIL-2R）的过度增高结合IL-2可作为抑制正常免疫反应的“阻 断因子”导致继发性免疫缺陷状态。
► 血脂：可见甘油三酯增多，可在疾病的早期出现，脂蛋白电泳常见极 低密度脂蛋白胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇升高，高密度脂蛋白胆固 醇降低。当病情缓解时，脂蛋白胆固醇可恢复正常。
► 肝功能：转氨酶、乳酸脱氢酶及胆红素可增高，其改变的程度与肝受 累的程度一致。在全身感染时，可有低钠血症、低白蛋白血症及血清 铁蛋白增多。
噬血细胞综合征
概述
► 噬血细胞综合症（hemophagocytic syndrome，HPS）亦称 噬血细胞性淋巴组织细胞增生症，又称噬血细胞性网 状细胞增生症，于1979年首先由Risdall等报告,是一 种多器官、多系统受累，并进行性加重伴免疫功能紊 乱的巨噬细胞增生性疾病，代表一组病原不同的疾病， 其特征是发热，肝脾肿大，全血细胞减少。
素及VP16；对进展迅速的MAHS则应针对细胞因子所致的损害进行治疗，
►
⑥骨髓扫荡性（根治性）治疗和异基因骨髓移植（allo-BMT）或外周
血干细胞移植治疗FHL或耐化疗的LAHS或EBV-AHS病例，优于常规化疗和
免疫抑制治疗。
►
肿瘤相关性噬血细胞综合征治疗方案决定于疾病的类型，如HPS发生于
治疗前的免疫缺陷患者，则治疗主要是抗感染及抗肿瘤；如果HPS发生于化
疗后，而肿瘤已缓解则应停止抗肿瘤治疗，同时抗感染，加用肾上腺皮质激
► 免疫学检查：家族性HPS常有自然杀伤细胞及T细胞活性降低。 ► 影像检查：部分病人胸片可见间质性肺浸润，晚期病人头颅CT或MRI
检查可发现异常，其改变为陈旧性或活动性感染，脱髓鞘，出血，萎 缩或（及）水肿。有时亦可通过CT检查发现脑部钙化。B超提示肝脾 肿大。
诊断
► 国内很多医院诊断HPS 系采用日本Histiocyte SocietyFHL 研究组制定 的诊断标准。
并发症
►出血、感染、多脏器功能衰竭和DIC。
治疗
► 原发性HPS或病因不明未检出明显潜在疾患者除加强支持治疗和并发症的治疗外， 目前尚无特效治疗，根本性治疗是同种异体造血干细胞移植。继发性HPS应作病 因探索，治疗应以基础病与HPS并重。
►
家族性噬血细胞综合征
►
a.化学疗法：常用的化疗药物有细胞毒性药物，如长青花碱或长春新碱与肾
►
c.造血干细胞移植：尽管上述化疗可使病情缓解，有的可缓解9年，但仍不
能根治家族性HPS。Fisher等（1986）首先报告用骨髓移植治愈家族性HSP患者，
在2000年上海 举行的国际小儿血液肿瘤学术研讨会上，日本学者Imashukn报告
5例由 EBV所致的 HPS，应用造血干细胞移植，随后用环胞菌素A加VP16，大大
取做异基因造血干细胞移植。如果为非家族性HPS，则在8周治疗后根据病情停
止治疗。
► 继发性噬血细胞综合征针对病因进行相应治疗。对HPS或高细胞因子血症的 治疗对策为：
►
①类固醇疗法或大剂量甲基强的松龙冲击；
►
②静脉滴注大剂量丙种球蛋白（多用于VAHS）；
►
③抑制T细胞活化的特异性抑制剂环孢菌素A或联用G-CSF治疗VAHS，
改善了本病的预后。
►
d．治疗方案：国际组织细胞协会1994年提出一个治疗家族性HPS的方案
（HLH94）:地塞米松每日10mg/m2 与 VP16每周 150mg/m2，连用 3周，第4周
起减量，第9周起VP16每2周用药1次，并加用环胞菌素A每日5~6mg/kg口服，
共用1年。有神经症状者，前8周每2周鞘内注射MTX1次。如果是家族性HPS，争
► 流行病学以儿童多见，男性多于女性。儿童原发性 HLH(FHL)的年发病率约为0.12/1O万。在日本和亚 洲国家发病率较高。本病来势凶险，东方患者的死亡 率约为45％。
病因类
► 原发性和继发性 ► 原发性HPS，或称家族性HPS，为常染色体隐性遗
传病，其发病和病情加剧常与感染有关； ► 继发性HPS常见病因为感染、实体瘤和血液系肿瘤、
发病机制
► HPS可以看作细胞因子病（cytokine disease），或巨噬细胞 激活综合征。作为免疫应答的反应性T细胞（Th1和Tc）和单核吞 噬细胞过度分泌淋巴、单核因子〔巨噬细胞增生的诱导因子 （PIF）〕激活巨噬细胞。恶性细胞亦可直接刺激组织细胞，或由 肿瘤细胞产生释放细胞因子（如γ-干扰素），诱发临床综合征， 称之为副新生物综合征（para-neoplastic syndrome）。
上腺皮质激素联用，亦可应用反复的血浆置换，或VP16或VM26与肾上腺皮质激
素合用。有的应用VP16、肾上腺皮质激素，鞘内注射氨甲煤呤（MTX）及头颅
照射治疗取得良好效果。有的主张在缓解时，应用上述药物小剂量维持治疗。
►
b.免疫治疗：有人用环胞菌素A治疗家族性HPS取得满意效果，同样，用抗
胸腺细胞球蛋白（ATG）亦可诱导缓解。
继发性噬血细胞综合征 感染相关性噬血细胞综合征（IAHS）：严重感染引起的强烈免疫反应，淋巴组织 细胞增生伴吞噬血细胞现象，本病常发生于免疫缺陷者，由病毒感染所致者称病 毒相关性HPS（VAH），但其它微生物感染，如细菌、真菌、立克次体、原虫等 感染也可引起HPS。其临床表现除有HPS的共同表现（如前所述）外，还有感染 的证据。骨髓检查有淋巴组织细胞增生，并有吞噬红细胞、血小板和有核细胞现 象。 肿瘤相关性噬血细胞综合征 ：本病分为两大类：一类是急性淋巴细胞白血病（急 淋）相关的HPS，急淋在治疗前或治疗中可能合并有感染或没有感染伴发的HPS。 除急淋外，纵隔的精原细胞瘤也常发生继发性HPS。第二类是淋巴瘤相关的HPS （lymphoma-associated hemophagocytic syndrome，LAHS），淋巴瘤常为 亚临床型，没有淋巴瘤的表现，故往往误诊为感染相关性HPS，特别容易误诊为 EB 病毒相关性淋巴瘤。
► 凝血功能：在疾病活动时，常有凝血异常，特别是在疾病活动期，有 低纤维蛋白原血症，部分凝血活酶时间延长，在肝受损时，其凝血酶 原时间可延长。