2020多发性骨髓瘤首次复发评估与治疗（完整版）
我们之前梳理了首次复发多发性骨髓瘤的治疗原则与方案选择，尤其对二代口服蛋白酶体抑制剂伊沙佐米的方案做了推荐和阐述（详见盘点国内外指南，看首次复发MM如何应对！）。

本文则简述首次复发多发性骨髓瘤患者治疗前的全局评估。

过去的数十年，随着新药如蛋白酶体抑制剂（PIs）、免疫调节剂（IMiDs）和单克隆抗体（MoAbs）等的引入，多发性骨髓瘤（MM）患者的5年总生存有了较大改善。

尽管如此，MM仍然无法治愈，大多数患者最终都会复发而需进一步治疗。

问题是，由于新药可及性的提高，复发MM患者的管理发生了显著变化，治疗方案增多的同时，治疗选择的复杂性、作出不适当的治疗决策的风险也随之增加。

尤其对于MM首次复发患者，在此重要关口，如何调整治疗是极为关键的，而在诊疗决策前的疾病评估，则是确立新方案的重中之重！
在此背景下，意大利专家小组提出了《MM首次复发合理评估的专家共识》[1]。

多发性骨髓瘤首次复发时，
评估要关注以下五点
这项共识提出，当MM患者出现首次复发时，为了后续制定适当的治疗策略，应关注和评估以下几项：患者特征、病史、既往治疗毒性、复发类型、患者偏好及其他因素。

1评估病史：该共识推荐三联方案
病史评估包括细胞遗传学特征，既往治疗是什么，既往治疗反应情况，缓解持续时间，前线治疗毒性等。

国际骨髓瘤工作组（IMWG）的指南认为，对于既往标准治疗后缓解持续时间达24个月，或自体造血干细胞移植（ASCT）且无维持治疗患者的缓解持续时间达18-24个月，再或ASCT序贯维持治疗的缓解持续时间达36-48个月的首次复发患者，可采用之前的治疗方案或在这个方案中添加其他药物进行治疗。

该共识认为，鉴于三联疗法的治疗优势，同方案再治疗并不是最佳选择。

例如如果一线接受基于硼替佐米方案治疗的患者，复发时可接受基于来那度胺的三联方案，如可以用含口服蛋白酶体抑制剂伊沙佐米的IRd全口服方案（伊莎佐米-来那度胺-地塞米松）等。

2评估既往治疗毒性：应对周围神经病变
在诱导治疗期间发生的不良反应中，对复发后选择治疗方案有明显影响的是硼替佐米诱发的周围神经病变（PN）。

对于PN患者，不建议使用基于硼替佐米的方案，可谨慎使用其他PIs。

目前中国上市的PIs 有两款，硼替佐米和伊沙佐米，意味着对此类患者可换用伊莎佐米。

3确定临床复发类型：侵袭性还是非侵袭性
复发分类有助于临床医生选择适当的治疗方案，以减少治疗复杂性。

根据IMWG标准，MM复发分为生化复发和临床复发。

在此基础上，该共识认为，临床复发可分为侵袭性和非侵袭性复发。

区分标准为：如果MM复发满足以下条件中至少一项，应视为侵袭性复发；反之，若不符合以下任何一项，
则视为非侵袭性复发（图1）：
存在肾功能损害或高钙血症：肾功能损害定义为肌酐清除率<40 mL/min或血清肌酐>177 mmol/L（＞2 mg/dL）；高钙血症定义为血清钙水平>2.75 mmol/L（11 mg/dL）或相比正常上限增加>0.25 mmol/L（1 mg/dL）。

存在髓外浆细胞瘤（EMP）：
包括新发软组织浆细胞瘤、已有浆细胞瘤明显增大（≥50％），其可通过CT、MRI、PET扫描等检出。

乳酸脱氢酶（LDH）>正常水平：
LDH水平高于正常上限提示疾病侵袭性增加、细胞增殖率高和/或肿瘤存在[2]。

骨相关并发症：骨病通常伴有剧烈疼痛或相关并发症（如骨折），需手术和/或放疗进行治疗。

骨骼X线、MRI或PET-CT检查示至少1处≥5 mm局灶性骨病变是提示骨髓瘤需要治疗的指标之一。

外周血浆细胞存在：
在不符合浆细胞白血病诊断标准（绝对浆细胞计数≥2×109/L、负荷>白细胞总数的20％）的患者中，循环浆细胞存在被视为侵袭性、快速进展疾病的标准。

M蛋白水平快速升高（在2个月内翻倍）：
达到血清M蛋白≥1 g/dl、尿M蛋白≥0.5 g/24h。

浆细胞增殖指数高：浆细胞增殖指数是反映浆细胞增殖速率的一个指标，高指数提示侵袭性疾病。

注：PB：外周血；ULN：正常上限
图1 侵袭性与非侵袭性复发评估的决策树
对于首次复发MM患者，也应先确认是生化复发还是临床复发，其中临床复发患者要区分是侵袭性还是非侵袭性复发。

针对不同类型复发患者的治疗思路，在IMWG推荐基础上，该共识给出的建议是：
（1）不符合IMWG治疗标准的生化复发，应每2个月或更短时间内随访1次；
（2）符合IMWG治疗标准的生化复发，应按非侵袭性临床复发治疗；（3）对于临床复发，应在前线治疗方案基础上辨别侵袭性或非侵袭性，然后调整治疗方案（图2）。

注：Dara：daratumumab；Elo：elotuzumab；IMiD：免疫调节剂；I：伊沙佐米；K：卡非佐米；d：地塞米松；R：来那度胺；V：硼替佐米。

图2 复发MM管理的决策树
《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2020年修订）》关于生化复发的治疗原则与前述略有不同。

其中指出，对于无症状的生化复发患者，受累球蛋白上升速度缓慢，仅需观察，不需要立即开始治疗，建议3个月随访1次；若患者出现单克隆球蛋白增速加快，如3个月内增加1倍时，应开始治疗[3]。

4患者特征：推荐进行虚弱评分
患者特征评估包括年龄、体能状态评分、合并症、虚弱评分等。

年龄、体能状态评分和合并症是影响治疗相关毒性和治疗结果的已知因素。

IMWG虚弱评分被认为是预测毒性、治疗停止和结果的最佳工具，既往这个评分工具是用于新诊断MM患者的，该共识认为IMWG 的虚弱评分对于首次复发MM患者同样适用（IMWG虚弱评分介绍见文末）。

5需顾及生活质量/患者选择空间/看护者情况/旅行的可能性
MM首次复发后的治疗应考虑到患者的生活质量、患者的选择空间、看护者情况以及是否有外出或旅行。

对于所有MM复发患者，均强烈建议找到治疗策略与生活质量之间的平衡，防止因治疗不连贯或不规范造成的病情进展。

全面良好的评估决定了治疗策略的正确性
总体来说，为首次复发MM制定治疗策略时，考虑和评估患者疾病特征、个人状况以及初始治疗情况非常重要。

在可选药物增多的情况下，对于一线治疗获得持久、高质量缓解的患者，首次复发时使用相同方案再治疗是可行的，不过换用其他类别的药物或许是更好的办法。

区分临床复发是侵袭性还是非侵袭性，并做出相应的治疗选择，也是该共识的亮点。

另外，在目前中国MM药物的可及范围内，全口服的IRd方案是首次复发MM的重要治疗选择之一。

附：IMWG虚弱评分
虚弱评分系统基于年龄、合并症、认知和身体状况而开发（表1），旨在评估患者的虚弱情况并提供更为合适的治疗策略。

根据虚弱评分（范围：0-5分）可将患者分为3组：
状态良好（分值为0）
状态中等（分值为1）
虚弱（分值≥2）（表2）[4]。

表1 虚弱评分所涉及变量的评分情况
表2 虚弱评分分组。