《中国黑色素瘤诊断治疗共识》恶性黑色素瘤(MM)是恶性程度较高,临床预后较差的恶性肿瘤。

在西方国家属于发病率前5位而死亡率第1位的恶性肿瘤。

在我国,由于以前MM发病率较低,未引起人们足够重视,近年来其发病率增长迅速,而临床医生对其诊断和治疗与其它恶性肿瘤相比较为生疏。

在MM的规范化诊断治疗方面,与西方国家也存在较大差距。

为宣传普及黑色素瘤知识并促进中国MM诊断治疗的规范化,2007年5月,在解放军南京八一医院秦书逵教授及北京肿瘤医院郭军教授的倡导下,CSCO黑色素瘤专家委员会正式成立,并先后在杭州、南京等地召开了专家组会议。

小组十几位专家教授以循证医学证据为基础,综合分析评价了国内外相关资料, 于2008年8月正式发布第一版《中国黑色素瘤诊断治疗共识》,并希望通过循证医学证据的不断补充,最终制定出适合中国患者的黑色素瘤诊治指南,为国内临床医生提供实用的临床实践工具。

1. 概述MM是皮肤肿瘤的一种,由位于表皮基底部的黑色素细胞恶变而成,多由痣或色素斑发展而来,一旦进入快速生长期,则预后差、死亡率高。

90%的MM发生于皮肤,最常见于背部、胸腹部和腿部,可见于足底、指趾、甲下和头皮,少数发生于外阴、消化道和眼内。

MM与鳞癌和基底细胞癌不同,后两种起源于表皮的角质细胞,预后较好。

早期MM经外科扩大切除后95%-100%可治愈。

因此,早期发现与早期诊断非常重要。

皮肤MM的早期临床表现为痣或色素斑迅速增大、隆起、破溃不愈、边缘不整或有切迹和锯齿、颜色改变、局部形成水疱、瘙痒、刺痛等。

进而可出现卫星灶、局部淋巴结肿大、移行转移(经由淋巴管在原发病灶与区域引流淋巴结之间形成皮下结节)和远处转移。

常见的远处转移部位包括远处皮肤、淋巴结、肺、脑、肝、骨等。

MM预后与患者性别、年龄、肿瘤部位、厚度、淋巴结转移个数及乳酸脱氢酶(LDH)等相关。

通常,女性患者预后好于男性;发生于四肢的MM预后最好,躯干其次,头颈部最差;分期较早者预后较好;LDH较低者预后较好,LDH<0.8正常值者生存期较长;有1个淋巴结转移者5年生存率为75%,有3个转移者为15%;浸润深度<1 mm者10年生存率>90%,浸润深度>4.5 mm者10年生存率为30%。

2. 流行病学与病因学MM是所有恶性肿瘤中发病率增长最快的肿瘤,年增长率约3%-5%。

MM平均发病年龄为45岁,50岁以后发病率随年龄增长而升高。

白种人发病率高于其他肤色人种。

英国近5年来MM男性发病率增加了28%,女性增加了12%。

美国2007年估计MM新发病例59940人,死亡约8110人。

澳大利亚昆士兰和美国的南亚利桑那州为MM高发地区,发病率分别为40例/10万和30例/10万。

中国和日本等亚洲国家发病率较低,但增长迅猛。

北京市八城区统计资料显示,2000年MM发病率为0.2例/10万,2004年已达1例/10万。

MM的病因学在白种人中研究较多,主要认为其与日照相关。

日光中的紫外线灼伤皮肤诱导DNA突变。

紫外线中的UV A和UVB均可诱导MM的发生,但UVB在破坏黑色素细胞的某种基因并诱导MM发病中起主要作用。

研究已证实,位于9号染色体短臂的p16或CDKN2A的基因突变是造成黑色素瘤高遗传易感性的主要原因。

亚洲和非洲地区的MM患者原发病灶多位于足跟、手掌、指趾和甲下等接触紫外线极少的地方,其病因尚不明确。

不恰当的处理有可能诱导黑色素瘤的迅速生长,如刀割、绳勒、盐腌、激光和冷冻等。

内分泌、化学、物理因素对MM的发生是否有影响尚不清楚。

3. 病理类型MM常见病理类型有浅表扩散型、结节型、恶性雀斑样和肢端雀斑样;少见类型有促纤维增生性、起源于蓝痣的、起源于巨大先天性痣的、儿童黑色素瘤、痣样黑色素瘤和持续性黑色素瘤等;临床变异型有无色素性黑色素瘤、黏膜黑色素瘤、甲下黑色素瘤、溃疡形成型和疣状表型等。

浅表扩散型白人中最常见类型,约占常见病理类型的70%,主要发生于普通皮肤,以水平生长期为特点,表现为大的肿瘤性色素细胞在鳞状上皮之间呈铅弹样或派杰样播散。

肿瘤呈侧向性生长,发生于垂直浸润期之前,预后相对较好。

见于年轻患者间歇性接受日光照射部位的皮肤,好发于背部和女性下肢,通常由痣或皮肤的色素斑发展而来,一般外观不规则,颜色各异,可呈棕黑色、粉色、白色、灰色甚至脱色素,边缘可伴瘙痒,直径多>0.5 cm。

结节型约占15%。

定义为处于垂直生长期的侵袭性最强的MM亚型,常表现为快速生长的色素性结节(偶尔为无色素性结节),呈半球形,可出血或溃疡,有的似血性水疱,诊断时一般皮肤浸润较深。

常位于间歇性日光照射的部位,多来源于痣,也可呈跳跃式生长,原发病灶处无可疑的色素痣或损伤。

可发生于任何部位及任何年龄,但>60岁的老年人和男性更多见。

恶性雀斑样约占10%。

定义为非典型性黑色素瘤细胞沿真皮表皮交界处呈线状或巢状增生,下延至毛囊壁和汗腺导管,并伴有严重的日光性损伤,同时有真皮内非典型性黑色素细胞浸润。

通常发生于中老年患者面部等常暴露于日光下的部位,预后相对较好。

该类型并非由痣发展而来,往往在暴晒后多年发病。

早期表现为深色不规则的皮肤斑点,可被误认为老年斑或灼伤斑。

肢端雀斑样白种人发病率低,约占5%,与紫外线关系不大。

定义为位于手掌、足底或甲下等无毛发被覆部位的皮肤黑色素瘤,常发现较晚,是有色人种最常见的MM类型。

黄色人种和黑色人种以该类型最为多见,近期报告显示,亚洲人中该亚型占58%,黑色人种中该亚型占60%~70%。

好发于手掌、足跟、指趾、甲床和黏膜(鼻咽、口腔和女性生殖道等),因发病部位特殊且隐匿而易被忽视。

浅表扩散型结节型恶性雀斑样肢端雀斑样病理报告模式(病理学报告应包括以下内容):(1) 通用的病理学诊断要素:肿瘤部位、大小(最大径)、组织学类型(2) 形态学预后指标:表皮黑色素瘤报告肿瘤浸润深度(Clark浸润水平)、肿瘤厚度(Breslow厚度)是否有溃疡形成肿瘤细胞的核分裂象肿瘤浸润淋巴细胞(+为少量,+++为大量)淋巴管血管浸润镜下卫星灶切缘是否有肿瘤累及(3) 免疫表型:根据实际情况选择标志物进行检测,并报告检测结果4 临床病理分期参照美国癌症联合委员会(AJCC) 2002年恶性黑色素瘤(MM)分期标准ⅠA期pT1aN0M0ⅠB期pT1bN0M0pT2aN0M0ⅡA期pT2bN0M0pT3aN0M0ⅡB期pT3bN0M0pT4aN0M0ⅡC期pT4bN0M0Ⅲ期任何TN1-3M0Ⅳ期任何T任何NM1ⅠA期T1aN0M0ⅠB期T1bN0M0T2aN0M0ⅡA期T2bN0M0T3aN0M0ⅡB期T3bN0M0T4aN0M0ⅡC期T4bN0M0ⅢA期T1-4aN1aM0T1-4aN2aM0ⅢB期T1-4bN1aM0T1-4bN2aM0T1-4aN1bM0T1--4aN2bM0T1-4a/bN2cM0ⅢC期T1-~4bN1bM0T1-4bN2bM0任何TN3M0Ⅳ期任何T任何N M15 治疗流程和原则\(一)明确诊断及分期(完整切除病灶)①当发现痣或色素斑有恶变倾向时,应立即完整切除并将可疑病灶送病理检查(切缘一般为1~3 mm);②病理报告须包括以下信息:亚型、浸润深度、最大厚度、溃疡情况、部位、有无脉管侵犯、分化程度、有无淋巴细胞浸润及免疫组化结果等;根据病理报告决定扩大切除范围并评估预后;③确诊MM后行全面体检,进行局部、区域及易转移远隔部位的影像学检查,确定肿瘤分期。

体检时要特别注意皮肤和淋巴结。

应检查包括肺、肝、骨、脑及远处皮肤淋巴结等易转移部位,原发灶在下肢者应注意检查盆、腹腔淋巴结。

(二)前哨淋巴结活检(SLNB)提倡行SLNB,或由浅表淋巴结B超检测结果(需有经验的超声科医师判断淋巴结有无转移)来替代SLNB。

SLNB一般在扩大切除术前实施,可在原发病灶周围注射放射性物质或美蓝等定位前哨淋巴结。

NCCN指南建议,Ⅰ期和Ⅱ期患者可考虑行SLNB。

多项临床试验评价了SLNB的意义,其中规模最大的为MSLT研究。

该研究共纳入1347例患者(可评价1327例)。

原发灶切除后将患者随机分组,一组行SLNB,若活检阳性则行区域淋巴结清扫;另一组原发灶切除后观察。

结果显示,SLNB较安全,并未增加相关死亡率。

与观察组相比,SLNB组的5年无病生存(DFS)率显著升高(78.3% 对73.1%,P=0.009),但5年总生存(OS)率无差异;SLNB组中活检阳性者的MM 特异性死亡率显著高于阴性者(26.2%对9.7%,P<0.001);活检阳性者中立即行淋巴结清扫者5年生存率显著高于延时清扫者(72.3%对52.4% ,P=0.004)。

(三)原发肿瘤的扩大切除术根据病理报告中的肿瘤最大厚度决定扩大切除范围。

根据NCCN指南和循证医学证据,病灶最大厚度≤1.0 mm时,扩大切除范围应为切缘1 cm;厚度在1.01~2.00 mm时,切缘应为2 cm;厚度在>2 mm时,切缘应>2 cm。

当厚度>4 mm时,许多学者认为切缘应至少3 cm,但就这一点尚未达成共识。

(四)区域淋巴结清扫SLNB或浅表淋巴结B超证实有淋巴结转移的患者应行区域淋巴结清扫。

腹股沟、腋窝和颈部淋巴结清扫个数应分别不少于10、15、15个。

若腹股沟区转移淋巴结≥3个,应选择性行髂骨和闭孔肌淋巴结清扫;若盆腔CT示腹股沟深淋巴结(Cloquet淋巴结)阳性也应行髂骨和闭孔肌淋巴结清扫。

(五)根据分期决定下一步治疗1. 手术可达无瘤状态者(包括Ⅳ期患者),应行手术清除所有病灶,根据术后患者的危险度决定辅助治疗(详见后叙)。

2. 若手术不能达到无瘤状态,则不宜行手术,而应给予全身治疗。

推荐的一、二线治疗方案包括临床试验,达卡巴嗪(DTIC),替莫唑胺(TMZ),大剂量白介素2(IL-2),DTIC或TMZ为主的联合化疗或生物化疗[包括顺铂+长春碱±IL-2,α干扰素(IFNα)],紫杉醇(或联合顺铂或卡铂),以及最佳支持治疗。

6 辅助治疗AJCC分期为ⅠA~ⅢA期的患者属于术后辅助治疗范畴。

ⅠA~ⅠB期患者为低危患者,95%~100%可手术治愈,无需术后辅助治疗,以病因预防为主。

ⅡA~ⅢA期患者为中高危患者,25%左右存在复发和死亡风险,一般倾向于行术后辅助治疗,已有证据证实的是大剂量干扰素(IFNα-2b)。

小剂量和中等剂量干扰素首项世界卫生组织(WHO)多中心随机研究结果显示,小剂量和中等剂量干扰素未改善OS率(35%对37%)。

此前一项法国黑色素瘤协作组(FCGM)研究发现,中位随访5年后,辅助小剂量干扰素治疗可延长无复发生存(RFS),并有延长OS的趋势;奥地利黑色素瘤协作组(AMMCG)的前瞻性研究也显示,辅助干扰素治疗可延长DFS。