然而，对于大前庭水管综合征发生的病因确始 终不清，直至１９９６年，Ｇｒｉｆｆｉｔｈ等㈨才发现大前庭水 管综合征具有家族聚集倾向。１９９９年，Ａｂｅ和 Ｕｓａｍｉ等［３＇４ ３的研究表明大前庭水管综合征是一种常 染色体隐性遗传性疾病，其发生与位于７ｑ３１的 乩ｃ２６Ａ４基因突变有关。我们对于国人前庭水管患 者乩ｃ２６Ａ４基因的研究表明，９２．１％的中国患者存 在基因的突变Ｅｓ］。ＳＬＣ２６Ａ４基因属于硫酸盐转运子 家族，具有２１个外显子，开放阅读框架２３４３ｂｐ，其 编码的蛋白Ｐｅｎｄｒｉｎ是一种跨膜蛋白，具有１２个跨 膜区，介导碘离子／氯离子的转运［６】。ＳＬＣ２６Ａ４基因 的突变形式多样，种类繁多，目前发现的突变达１２０ 多种，遍布于各个外显子或其侧翼序列［７１；并且患 者的基因型也多种多样，可以表现为一致的纯合状 态．也可以是任意两种突变的组合，表现为复合杂 合状态，充分体现了突变类型的个体化。为了探讨大 前庭水管综合征家系患者的确切病因，明确患者 ＳＬＣ２６Ａ４基因的基因型，寻求其家系来源，分析其 发病规律，本研究对６个大前庭水管综合征家系的 ＳＬＣ２６Ａ４基因进行了分析。
ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｉｎ ６ ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｍｉｌｉｅｓ ｗｅｒｅ ｒｅｃｒｕｉｔｅｄ．Ａ ｆａｍｉｌｙ ｕｎｉｔ ｃｏｎｓｉｓｔｅｄ ｏｆ ａ ｍｏｔｈｅｒ ａｎｄ ｆａｔｈｅｒ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｃｈｉｌｄｒｅｎ．Ｇｅｎｏｍｅ ＤＮＡ ｗａｓ ｅｘｔｒａｃｔｅｄ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｏｄ．Ａｌｌ ｔｈｅ ２１ ｅｘｏｎｓ ｗｅｒｅ ａｍｐｌｉｆｉｅｄ ｂｙ ｉｎｔｒｏｎｉｃ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ｃｈａｉｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｆＰＣＲｌ．Ｔｈｅｎ ｔｈｅ ＰＣＲ ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｗｅｒｅ ｐｕｒｉｆｉｅｄ ａｎｄ ｄｉｒｅｃｔｌｙ ｓｅｑｕｅｎｃｅｄ．Ｔｈｅ ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｗｅｒｅ ａｎａｌｙｓｅｄ ｗｉｔｈ ＤＮＡＳｔａｒ ａｎｄ ＢｉｏＥｄｉｔ．Ｒｅｓｕｌｔｓ Ａｌｌ ｔｈｅ １ ２ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ６ ｆａｍｉｌｉｅｓ ｈａｄ ｔｗｏ ｍｕｔａｎｔ ａｌｌｅｌｅｓ．Ａ ｔｏｔａｌ ｏｆ ６ ＳＬＣ２６Ａ ４ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｗｅｒｅ
【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】Ｌａｒｇｅ ｖｅｓｔｉｂｕｌａｒ ａｑｕｅｄｕｃｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ；ＳＬＣ２６Ａ ４ ｇｅｎｅ；Ｇｅｎｅ ｍｕｔａｔｉｏｎ；Ｇｅｎｏｔｙｐｅ
大前庭水管综合征（Ｌａｒｇｅ ｖｅｓｔｉｂｕｌａｒ ａｑｕｅｄｕｃｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）是一种常见的先天性内耳畸形，自从１９７８ 年Ｖａｌｖａｓｓｏｒｉ和Ｃｌｅｍｉｓ等…在颞骨连续摄片中发现 并将其命名以来，对于大前庭水管综合征的研究已 广泛开展。目前，对于大前庭水管综合征临床表现 的了解已较为清楚：表现为感音神经性听力损失， 部分患者存在低频骨气导差，具有混合性听力损失 成分：听力下降常常发生在学龄前，呈波动性或进 行性下降：听力损失程度从轻度到极重度不等，多 数达重度或极重度。
１７４６ｄｅｌＧ ａｎｄ’Ｈ７２３Ｒ／Ｅ３０３Ｑ，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｇｅｎｏｔｙｐｅｓ ｏｆ ｔｗｏ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｉｎ ｅａｃｈ ｆａｍｉｌｉｅ ｗｅｒｅ ｔｈｅ ｓａｍｅ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｔｈｅ
ｇｅｎｏｔｙｐｅｓ ｏｆ ｔｗｏ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｉｎ ｆａｍｉｌｙ ６７３ ｏｒ ７０１ ｗｅｒｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ，ｂｅｃａｕｓｅ ｔｈｅ ｐｒｏｂａｎｄ ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ ｔｗｏ ｍｕｔａｎｔ ａｌｌｅｌｅｓ ｆｒｏｍ ｂｏｔｈ
所有参加者均接受了详细的病史和家族史调 查，并进行了系统的体格检查，以便排除环境因素 及综合征因素造成的听力损失患者。甲状腺的评估 由专科医生进行。耳镜检查。听力学检测：声导 抗，根据检测年龄及配合程度选择纯音测听、行为 测听、听性脑干诱发电位或多频稳态诱发电位评估 听力损失情况。有眩晕症状者进行前庭功能的评估。 全部听力损失患者均行颞骨轴位高分辨率扫描。对 大前庭水管综合征患者进行随诊．反复检查其听力。 １．１．２大前庭水管综合征的诊断标准
２ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆＯｔｏｒｈｉｎｏｌａｒｙｎｇｏｌｏｇｙ Ｈｅａｄ ａｎｄ Ｎｅｃｋ Ｓｕｒｇｅｒｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆＬａｎｚｈｏｕ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ， Ｌａｎｚｈｏｕ ７３００３０，Ｃｈｉｎａ
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｏ ａｎａｌｙｓｉｓ ｔｈｅ ＳＬＣ２６Ａ４ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｏｒｉｇｉｎｓ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｌａｒｇｅ ｖｅｓｔｉｂｕ— ｌａｒ ａｑｕｅｄｕｃｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｉｎ ６ ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｍｉｌｉｅｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ａ ｔｏｔａｌ ｏｆ １ ２ ｐａｔｉｅｎｔｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｌａｒｇｅ ｖｅｓｔｉｂｕｌａｒ ａｑｕｅｄｕｃｔ
ｄｅｔｅｃｔｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｔ ｓｔｕｄｙ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ３ ｎｏｖｅｌ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ（Ｇ２０９Ｅ、Ｅ３０３Ｑ ａｎｄ １７４６ｄｅｌＧ）ａｎｄ ３ ｒｅｐｏｓｅｄ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ．
Ｇｅｎｏｔｙｐｅｓ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｉｎ ｆａｍｉｌｙ ３８９，１３３２，１４４０ ａｎｄ １７４８ ｗｅｒｅ Ｇ２０９Ｅ／Ｇ２０９Ｅ，ＩＶＳ７—２＞Ｇ／ＩＶＳ７－２＞Ｇ，ＩＶＳ７—２＞Ｇ／
颞骨高分辨率轴位ＣＴ示：从半规管总脚到前 庭水管外口的１／２处直径大于１．５ ｍｍ，即诊断为
ＬＶＡＳ［１Ｉ。
１．１．３ 听力损失程度的分级标准 本研究中听力损失程度的分级是根据２００３年
Ｖａｎ ｃａｍｐ等㈣欧洲工作组倡导的遗传性耳聋的分 级标准来诊断的：轻度（２０—４０ ｄＢ ＨＬ）、中度 （４１—７０ ｄＢ ＨＬ）、重度（７１—９５ ｄＢ ＨＬ）及极重度（＞ ９５ ｄＢ ＨＬ）。 １．２ 实验方法 １．２．１基因组ＤＮＡ提取
万方数据
பைடு நூலகம்
中华耳科学杂志２００６年第４卷第４期
·３２３·
ｈｉｓ ｐａｒｅｎｔｓ．Ｉｎ ｆａｍｉｌｙ ６７３，ｔｈｅ ｐｒｏｂａｎｄ’ｓ ｇｅｎｏｔｙｐｅ ｗｅｒｅ ＩＶＳ７－２＞Ｇ／Ｈ７２３Ｒ ａｎｄ ｔｈｅ ｇｅｎｏｔｙｐｅ ｏｆ ｈｅｒ ｆａｔｈｅｒ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｌａｒｇｅ ｖｅｓｔｉｂｕｌａｒ ａｑｕｅｄｕｃｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｗａｓ ＩＶＳ７—２＞Ｇ／ＩＶＳ７—２＞Ｇ．Ｈｅｒ ｍｏｔｈｅｒ ｗｉｔｈ ａ ｎｏｒｍａｌ ｉｎｎｅｒ ｅａｒ ｗａｓ ｔｈｅ ｅａｒｒｉｅｒ ｏｆ Ｈ７２３Ｒ．Ｉｎ ｔｈｅ ｆａｍｉｌｙ ７０ １．ｔｈｅ ｇｅｎｏｔｙｐｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｏｂａｎｄ ａｎｄ ｈｉｓ ｍｏｔｈｅｒ ｗｉｔｈ ＬＶＡＳ ｗｅｒｅ ＩＶＳ７—２＞Ｇ／Ｎ３９２Ｙ ａｎｄ ＩＶＳ７—２＞ Ｇ／ＩＶＳ７—２＞Ｇ．ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｈｉｓ ｆａｔｈｅｒ ｗａｓ ａ ｃａｒｒｉｅｒ ｏｆ Ｎ３９２Ｙ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ Ｉｎ ｔｈｉｓ ｓｔｕｄｙ，６ ＳＬＣ２６Ａ ４ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｗｅｒｅ ｄｅｔｅｃｔｅｄ．Ａ１ｌ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｉｎ ｅａｃｈ ｆａｍｉｌｙ ｈａｖｅ ｔｗｏ ｍｕｔａｎｔ ａｌｌｅｌｅｓ．Ｗｅ ｈａｖｅ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ ｔｈｅ ＳＬｃ２６Ａ ４ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｔｙｐｅｓ ｉｎ ｔｈｅｓｅ ｆａｍｉｌｉｅｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ ｉｎｈｅｒｉｔａｎｃｅ．Ｔｈｅｓｅ ｒｅｓｕｌｔｓ ｍａｙ ｈｅｌｐ ｔｏ ｄｅｃｒｅａｓｅ ｔｈｅ ｂｉａｈ ｒａｔｅ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｌａｒｇｅ ｖｅｓｔｉｂｕｌａｒ ａｑｕｅｄｕｃｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．
·３２２·
Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｔｏｌｏｇｙ Ｖ０１．４，Ｎｏ．４，２００６
·大前庭水管综合征·
大前庭水管综合征家系ＳＬＣ２６Ａ４基因突变分析
赵亚丽， 王秋菊， 兰兰１ 袁虎１ 关静。徐百成２纵亮１ １ 解放军总医院耳鼻咽喉一头颈外科，解放军耳鼻咽喉科研究所（北京 ２兰州大学第二医院耳鼻咽喉一头颈外科（兰州 ７３００３０）
基金项目：本研究由国家自然科学基金面上项目（Ｎｏ．３０３７０７８２＆３０４７０９５６），北京市重大科技项目课题（Ｎｏ．Ｈ０２０２２００２０６１０），全国优 秀博士学位论文作者专项资金资助项目（Ｎｏ．２００４６３），军队”十一五”杰出人才项目（Ｎｏ．０６Ｊ０１８）联合资助。
作者简介：赵亚丽（１９８０一），女，河北人，医学硕士。专业方向：遗传性聋的分子流行病学和分子遗传机制研究。 通讯作者：王秋菊。Ｅｍａｉｌ：ｗｑｃｒ＠２６３．ｎｅｔ
１材料与方法
１．１ 临床资料 １．１．１ 临床资料的收集
所有家系资料均来自中国人民解放军耳鼻咽喉
研究所聋病资源库，对于该项目的伦理论证由解放 军总医院伦理委员会认可。本研究共收集６个大前 庭水管综合征核心家系（仅包括父母和其子女的家 系），分别命名为家系３８９、７０１、６７３、１３３２、１４４０ 和１７４８，每个家系包括两名大前庭水管综合征患 者。１２名大前庭水管综合征患者包括男性７名，女 性５名，年龄从０．３岁到３２岁。选取８４名听力正 常且无听力障碍家族史者作为正常对照。
Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ｏｆ ＳＬＣ２６．４４ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｆａｍｉｌｉｅｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｌａｒｇｅ ｖｅｓｔｉｂｕｌａｒ ａｑｕｅｄｕｃｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ
ＺＨＡ ０ Ｙａ—ｌｉｉ，ＷＡＮＧ Ｑｉｕ－ｊｕｌ，ＬＡＮ Ｌａｎｌ，ＹＵＡＮ ＨｕＩ，ＧＵＡＮ靠ｎ营，ＸＵ Ｂａｉ－ｃｈｅｎ季，ＺＯＮＧ Ｌｉａｎｆ，ＺＨＡＩ Ｓｕｏ—ｑｉａｎｆ １ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｏｔｏｒｈｉｎｏｌａｒｙｎｇｏｌｏｇｙ—Ｈｅｏｄ ａｎｄ Ｎｅｃｋ Ｓｕｒｇｅｒｙ，Ｃｈｉｎｅｓｅ ＰＬＡ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌ； Ｃｈｉｎｅｓｅ咒Ａ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌｏｇｙ，Ｂｅｒｉｎｇ １００８５３．Ｃｈｉｎａ
翟所强 １００８５３）
【摘要】目的通过对６个大前庭水管综合征（１ａｒｇｅ ｖｅｓｔｉｂｕｌａｒ ａｑｕｅｄｕｃｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＬＶＡＳ）家系ＳＬＣ２６Ａ４基因突 变的分析．明确家系中大前庭水管综合征患者５Ｌｃ２６Ａ４的突变类型和突变形式，探讨其突变来源和传递规律。方