原创抗疟疾新药青蒿素发现及改造历程与启示抗疟疾新药青蒿素发现及改造历程与启示作者：李兵摘要：文章回顾了我国独创抗疟新药青蒿素的发现历程和开发改进的历史。

另一方面对我国痛失青蒿素类抗疟药复方制剂国际专利权的过程和教训做了总结：GMP实施不到位和专利制度和知识产权理念的缺失，最后就近期国内外学者对青蒿素类抗疟药的后续研究做了回顾与展望。

关键词：青蒿素类抗疟疾药GMP 知识产权专利制度Discovery &Developing Process ofNovel Anti-malarial Drug Artemisinin and the RevelationAbstract：The article reviews the history of the discovery and structural elucidation for china novel antmalarial drug artemisinin，on the other hand，our country lost artemisinin-based ant malarial compound preparation of the international patent，for this we learned that we didn’t have the GMP or the patent system and intellectual property concept。

Finally is retrospect of the recent domestic and foreign scholars on Artemisia annual the follow-up study of the prime antmalarial andProspect。

Keywords：Artemisinin-based，antimalarial drug，structure confirmation ，GMP，intellectual property ，patent system ，structure-activity relationship 1.引言青蒿素及其衍生而得的蒿甲醚和青蒿素琥珀酸酯是唯一被世界公认的由我国医药科技工作者创制的继奎宁和喹啉类，嘧啶及双胍类，萘啶类有效对抗疟疾的药物，因为青蒿素类药物在人类战胜疟疾方面的巨大作用，2011年9月23日美国拉斯克奖委员会将其2011年临床研究奖授予中国中医科学院终身研究员屠呦呦，以表彰她“发现了青蒿素－一种治疗疟疾的药物，在全球特别是发展中国家挽救了数百万人的生命”。

这是中国科学家首次获得拉斯克奖。

青蒿素背后有欢喜：作为第一个获得拉斯克医学奖的中国人，屠呦呦成为“距离诺贝尔奖最近的中国女人”[1]。

拉斯克医学奖设立至今，获得拉斯克奖的300多人中，有80余位后来获得了诺贝尔奖，因此被誉为“诺贝尔奖的风向标”[1]。

中国科学界在国际荣誉上得到进一步肯定。

青蒿素背后也有遗憾和伤悲：青蒿素是得益于中医药古方的启示而发现的新一代抗疟药物，被国际上誉为“20世纪后半叶最伟大的医学创举”。

但是，它却没有为中国制药行业带来与之相匹配的经济效益、社会效益。

产业链从上游到下游的话语权旁落，基本上命不由己[1]。

在占总额80%以上的公立市场上，跨国医药集团诺华公司占50%左右，赛诺菲公司占20%左右，印度企业占20%，中国企业占不到10%![1]不同抗疟药物作用不同的疟原虫生活时期那么青蒿素从发现到发展成为当今这个现状能带给我们经验和教训呢？ 2.青蒿素类药物的发现和发展2.1青蒿素的发现与发展 2.1.1中医药与疟疾将中医药用于防治疟疾并不单单是青蒿，早在解放前的民国时期，就有一大批化学家，药理学家研究中药的抗疟作用。

上世纪六七十年代的“523 计划”并非中国第一次从中药中发掘新药，青蒿素也并非中国第一次找到抗疟的化学分子。

屠呦呦为代表的团队研究青蒿素的思路、途径和方法，类似于中国科学家40 年代的思路，途径和方法，上世纪40年代中国有一批医生、药理学家、化学家等研究抗疟中药，其代表性人物是上海第一医学院药理学教授张昌绍(1906~1967，Chang-Shaw Jang)和其助手赵承嘏．当时在重庆歌乐山的中央卫生实验院(National Institute of Health)的张昌绍与同事及合作者赵承嘏用现代科学方法研究中药常山，找到治疗疟疾的单体化学分子常山碱[2]。

不过当时由于各种条件限制。

在确定了常山碱的结构式后，经过药理实验证实常山碱虽然抗疟作用较奎宁强数十倍，但副作用太大，几乎不能成药。

由于条件限制，没有进行很好的结构确证和化学衍生工作[2]。

屠呦呦加入“523 计划”时是以中医研究院科研组长的身份加入“523项目。

屠呦呦首先面临的问题：找药。

其时屠呦呦作为项目组领导，要协调全国各种医药相关研究人员完成从多种中药古方、民间验方、扁方中搜寻抗击疟疾的有效成分，并完成相关的药理实验。

整理了一个600多种包括青蒿的草药《抗疟单验方集》。

经过反复筛选、试验，屠呦呦领导的研究小组将目光锁定青蒿：发现青蒿对疟疾的抑制率相对较高，能达到68％。

后来经过对青蒿药材的鉴定和研究，发现传统中药青蒿包括两个品种: 学名黄花蒿(Artemisia anuaL.)的抽提物能对小鼠疟原虫的生长显示良好的抑制作用；而学名青蒿(Artemisia apiacea Hance) 则无任何抗疟作用，黄花蒿产于北京、山东、四川和云南等地。

在继后的实验中, 上述结果未能重复, 这同中医文献的记载相矛盾。

为解开此疑惑, 再深入查阅古代医学文献, 最后在晋朝葛洪《肘后备急方》中找到“青蒿一握, 以水二升渍, 绞取汁, 尽服之”的抗疟记录. 惯常煎熬中药的高温抽提法已破坏了抗疟的活性组分；温度高于60℃将使青蒿素完全分解. 在较低温度下进行青蒿抽提后, 获得了很满意的效果。

究其原因可能是在后续的提取实验中使用了较高沸点的溶剂，使得在后处理过程中，因为较高的温度使青蒿中的抗疟有效成分变质破坏[3][4][5][6][7][8][9][10][11][12]。

有了青蒿（确切的说是黄花蒿）这个确实能抗疟的中药后，研究进程就快捷和明确多了。

1971年，于多次失败后，他们在60℃用乙醚萃取，得到了一种无毒性的第191号中性抽提物，它对感染伯氏疟原虫(Plasmodium berghei)小鼠以及感染猴疟原虫(Plasmodium cyomolgi)猴的疟原虫血症(parasitemia) 显示100%的疗效[8]。

此喜讯意味着青蒿素课题组取得了突破性的进展。

研究组将中性抽提物最先在全体组员身上试服，确定了其安全性。

1972年3月，在“5·23 计划”南京会议报告了试服的结果。

不久, 研究组即远赴海南省进行临床试验，在选试的21例疟疾患者中，感染恶性疟或间日疟(subtertian or tertian malaria)者各占50%，经治疗，患者的发热症状迅速消失, 血液中疟原虫的数目锐减；而接受氯喹的对照组患者则几乎无无效[4]。

到这一步，所得的结果只是中药黄花蒿确实能十分有效的治疗疟疾。

要让这个发现发展成为一个药物还要做进一步的工作。

2.1.2青蒿素的发现和发展受到临床试验疗效的鼓舞，研究组再回头专攻青蒿素活性组分的分离与纯化。

屠呦呦课题组下的钟裕容等通过乙醚抽提物的层析，最先于1972年11月8日成功分离出一种相对分子质量0.282 kD 的无色结晶, 测得其分子式为C15H22O5, 熔点156-157℃，即“青蒿素2”，这个物质即是后来命名为青蒿素(artemisinin)的抗疟药[4]。

1972年在得知北京科研组有关青蒿粗提物的信息后,山东寄生虫病研究所与山东省中医药研究所合作，还有云南省药物研究所分别独立进行黄花蒿的提取，亦获得有效抗疟单体，各自命名为“黄花蒿素(山东)及“黄蒿素” (云南)[4]。

后来，上述两种单体被初步确证与北京的青蒿素属相同的药物。

1975 年，在中国科学院上海有机化学研究所、北京生物物理研究所协助下，刘静明、周维善等确定了青蒿素的空间结构式[4][6]。

根据光谱数据和X-射线分析以及化学反应, 证明它属于一种新型的倍半萜内酯（sesquiterpene lactone)。

经碘量法和三苯磷定量法测定，揭示青蒿素分子含有内过氧化物(endoperoxide)基团, 此基团为杀灭疟原虫所必需[6]。

后来经过进一步的研究和实验发现，青蒿素虽然能高效治疗疟疾，但其也有不足，特别是广州中医学院李国桥小组临床试用黄蒿素的结论：“黄蒿素治疗恶性疟、抢救凶险疟具有速效、近期高效、低毒副作用、无抗药性，但复发率高” 的结论[1]。

因此在后续的一系列研究中，研究人员集中于对青蒿素的结构改造，即进入以青蒿素为先导化合物的优化阶段。

先后在青蒿素结构基础上通过在青蒿素的各个反应位点进行了结构改造和衍生，先后合成并测试了25种相关化合物的抗疟活性：1973年屠呦呦科研组为确证青蒿素结构中羰基的存在，将青蒿素用硼氢化钠还原后获得了一个还原衍生物--双氢青蒿素，后经药理实验证实其抗疟作用较青蒿素强，屠呦呦课题组在后续近十年的深入研究中于1992年将双氢青蒿素（2）开发为一类新药上市；中科院上海药物所（李英等）与昆明制药厂共同开发并申报蒿甲醚（3）（1987年）；桂林制药厂等研究开发并申报了青蒿琥酯(6)。

而国外的荷兰ARTECEF ZEE-wolde研制了蒿乙醚(4)，而美国研制的sodium Artelinate(5)却并未上市[4]。

青蒿素类似物结构2.2青蒿素与复方广州中医学院的李国桥小组在海南、云南高疟区有7年治疗恶性疟、救治脑型疟等凶险疟疾的经验。

他们通过对恶性疟原虫在人体内的发育规律、用药后疟原虫的形态变化以及临床表现的研究，对恶性疟和药物作用的特点有系统的了解、治疗观察有独到之处。

1980年，香港罗歇公司远东研究基金会的Rnold加入李国桥的计划项目，两年后，他们在一本西方的专评杂志上刊载了青嵩素的首次高质的临床试验结果。

他们还将青蒿素单独同已知疟药甲氟喹(mefloquine )和Fansidar(周效磺胺)乙氨嘧啶或息疟定( sulfadoxine pyrimethamine )进行随机比较，发现青蒿素能提高疗效而未添加副作用。

以后从1982年以来，以李国桥和Nick White为代表的研究人员结合疟疾发病情况、疟原虫抗药性以及青蒿素类药物的作用特点提倡使用青蒿素类复方来控制疟疾[1]。

20世纪80年代后期，北京军事医学科学院的科学家们发现，当青蒿素与一种称为苯芴醇( 1umefantrine )的奎宁样芳基醇结合后，其药效会显著增强。