临床研究方案
放疗同步替吉奥胶囊治疗鼻咽癌
临床研究
研究者放射肿瘤科
医院海军总医院
申办者：海军总医院放射肿瘤科
一：前言
鼻咽癌是我国常见恶性肿瘤之一，在头颈部恶性肿瘤中占首位。
发病率有明显的地区分布。
据估计，世界上80%的鼻咽癌病例发生在我国。
治疗首选放射治疗，放疗后年生存率约为34-53%。
到目前为止，其标准的治疗方案仍为以铂类药物为基础的联合化疗。
由于铂类显著的肾毒性、消化道反应、血液学毒性，以及对生活质量的影响，在临床使用上受到限制。
替吉奥为抗代谢药物，有替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾按1:0.4:1摩尔比组成。
吉美嘧啶和奥替拉西钾通过对酶的抑制作用，使替加氟在体内生成５-氟尿嘧啶（５-ＦＵ）的有效浓度持续更长的时间，同时减少５-ＦＵ胃肠道副反应。
适用于头颈部肿瘤及晚期胃癌、胰腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌等患者。
临床荟萃分析显示，在晚期胃癌、胰腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌中使用替吉奥可以在提高疗效的同时，还能降低患者的不良反应的发生率。
替吉奥联合同步放疗既能使肿瘤细胞的增殖周期发生改变，增加放疗的敏感性，同时不增加患者严重的不良反应发生率。
现进行放疗联合替吉奥胶囊治疗鼻咽癌的临床研究，以探讨该方案的疗效和不良反应。
二：研究目的
◆主要研究终点：疗效(无进展生存期PFS，总生存期OS)
◆次要研究终点：不良反应（早期，晚期）
三：研究设计
本研究采用单中心、随机、平行对照试验设计，拟纳入病人50例。
研究采用随机分组方法：组别1（25例）为替吉奥胶囊同步放化疗，组别2（25例）为氟尿嘧啶+顺铂（PF方案）同步放化疗，在放疗结束后维持化疗3周期治疗结束时评价疗效。
任何时间发现病情进展均可停止治疗。
四：病例选择
1：入选标准
—组织学或细胞学证实的初治鼻咽鳞状细胞癌患者；
—年龄18-65岁；
—Karnofsky评分≥70；
—预计生存期≥3个月；
—有随访可能；
—心脏功能，肝肾功能，血象正常
—病人签署知情同意书。
2: 排除标准
—伴有严重的活动性感染或严重的心肝肾和造血系统疾病—病人无可测量或可评价的病灶；
—有症状的脑转移癌
—骨转移或胸腔积液是唯一观察指标
—依从性差
—其它临床试用药物停药时间小于4周。
3：剔除标准
（1）不符合入组标准
（2）在排除标准之内
（3）不符合治疗计划和治疗用药
（4）病人要求终止治疗，尚不能评价疗效和不良反应者。
（5）临床资料不完全而无法统计者。
五治疗方案
采用适形放疗或调强放射治疗方案：设备为Siemens公司的直线加速器。
患者均采用仰卧位头部面罩固定,并于LAP激光标记系统的标识下,选择合适的面罩位置,将预设的射线投照中心标记于面罩上,以0. 5 mm×1 mm ×1 mm的铅粒粘贴于X、Y、Z轴激光线交叉的3个点上,作为计划设计和复位照射时的坐标参考基点。
采用CT扫描和MRI增强扫描,层距和层厚为5 mm,扫描范围示肿瘤生长部位而定。
以碘佛醇-320 造影剂增强扫描。
将CT扫描数据通过网络传输系统送达治疗计划系统。
于定位CT横断面上逐层勾画转移灶靶体积( gross tumor volume, GTV) ,制定及优化放射治疗方案；每次分割剂量为2-3Gy,1-2次/d,每周照射5 次，病灶总剂量70Gy。
六药物及方案：
1、药物
氟尿嘧啶由天津金耀药业有限公司生产，顺铂为连云港豪森制药有限公司生产。
替吉奥胶囊由齐鲁制药有限公司生产。
2、用药剂量
注射用氟尿嘧啶500mg/㎡d1-5
注射用顺铂80mg/㎡ d1 21天为1周期
替吉奥胶囊同步放疗前3周 60mg bid，休息1周后，同步放疗后3周 40mg bid
3、同步放化疗方案
组别1：放疗前1天应用PF方案，第2天开始放疗。
3周后根据血常规及生化结果进行第2周期同步化疗方案；同步放化疗结束后，辅助PF方案化疗3个周期；鼻咽部病灶及颈部阳性淋巴结给予放疗总量为70Gy,颈部预防性照射给予放疗量50Gy。
组别2：放疗开始即开始口服替吉奥胶囊60mg bid，服用3周后，休息1周，继续服用替吉奥胶囊40mg bid；同步放化疗结束后，辅助单药替吉奥胶囊方案化疗3个周期；鼻咽部病灶及颈部阳性淋巴结给予放疗总量为70Gy,颈部预防性照射给予放疗量50Gy。
七：观察项目
一般检查；疗前做Karnofsky评分、体重、身高、体表面积、全面体检、心电图、血象、生化检查包括血糖、肝肾功能全项。
注意：a)每周期进行一次临床的生化检查（同治疗前） d)每周查1-2次血象
1、治疗前、后影像学检查和病变评估
a)治疗前影像学检查要求14天内结果
b)治疗前、后影像检测方法一致
c) 鼻咽病变要求MRI检查结果
2、治疗中情况
a)治疗延迟情况 b)G-CSF和白介素－11使用情况 c)抗生素应用 d)血小
板使用情况
3、不良反应：所有入组病人均要评价不良反应
八：疗效和毒性评定
1.采用实体瘤疗效评价标准（RECIST）：瘤体最长径总和，全部病灶消失
维持4周为完全缓解（CR）；缩小超过30％维持4周为部分缓解（PR）；
增加20％为疾病进展（PD）；非PR或PD为病情稳定（SD）。
治疗观察指
标：近期疗效：有效率（CR+PR/全部病人）、临床受益率（CR+PR+SD/全
部病人），远期疗效：无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）。
2.采用肿瘤放射治疗协作组（radiation therapy oncology group，RTOG）
急性放射损伤分级标准及RTOG／EORTC（european organization for
research and treatment of cancer）晚期放射损伤分级标准评价放射
反应。
药物不良反应参照美国国家癌症研究所通用不良反应评定标准第
三版( NCI-CTCAE version 3)，分0～4级。
3.九：剂量调整法：
1、第一周期化疗时，建议不进行预防性使用造血细胞集落刺激因子
（G-CSF，GM-CSF或IL-11）；如果在先前的化疗过程中曾经出现严重骨髓抑制，在下一周期治疗中可使用G-CSF，GM-CSF或IL-11，但需认真记录用法。
2、若未出现肿瘤进展（PD）、难以接受的毒副反应或患者自行退出的情况，
至少用药2个周期，并且进行全面评估，治疗结束后每2个月随访1次。
3、进行下一周期化疗之前，应根据前一周期观察到的最严重毒性反应进行调
整给药。
剂量调整中的减量原则：出现IV度血小板减低可给于20%的减量，同一患者不能连续减量两次，不良反应不能耐受者退出试验。
十：伴随治疗
临床试用过程中所有伴随用药及治疗都应详细记录于病例登记表，包括药物种类、使用方法、剂量、用药原因、给药时间及结果。
1、不允许措施
-不得使用类固醇药物（用于止吐的除外）。
-参加其它临床研究或使用其它抗癌药
2、允许措施
-止吐预防用药，包括抗5－HT3药及类固醇。
每个研究单位，治疗组与对照组所用止吐方案应一致。
止吐药物使用恩丹西酮8mg治疗后15分钟静脉给予。
-经上述预防止吐处理后，仍需使用的治疗恶心呕吐药物应详细记录。
-治疗中仅当出现III-IV级骨髓抑制时允许使用G-CSF、白介素－11，以及输血小板，并在CRF中详细记录。
-仅当治疗中出现III-IV级骨髓抑制时，在下一周期允许预防性使用G-CSF、白介素－11，以及输血小板，并在CRF中详细记录。
－骨转移所致局部疼痛或其它必须情况下酌情使用放疗。
照射过的病灶不
能用于疗效评价。
十一：治疗时间
每个患者须至少进行同步放化疗的治疗，如无病情进展、严重副反应且患者不拒绝，应继续辅助化疗3周期。
停药理由：治疗无效，病情缓解允许进行其它根治性治疗（仅于3个周期后），严重副反应、严重违反临床方案要求，无法进行随访，患者拒绝治疗，死亡。
十二：注意事项
严重副反应应于24小时之内上报课题负责人
出现较严重反应时，可按研究者经验减少药物剂量或停止治疗
十三：研究时间：
计划2016年10月至两组各入组25例病人，初步预计2017年10月研究结束。
十五：不良事件
不良事件指治疗过程中出现的与治疗相关与否的不期望事件，包括副作用、损伤、毒性、感觉反应和非常见实验室数据变化。
所有不良事件均应记入数据手册，并说明性质、程度、持续时间，与试验用药相关程度、治疗中断或继续、结局以及监察员个人意见。
严重不良或意外事件：指致死、威胁生命、失去自理能力，使患者必须住院或延长住院时间的表现。
意外事件指研究者手册中尚未列举的性质、严重性和出现机率不明的事件。
所有意外事件，不论严重程度如何，临床研究者都应采取措施妥善解决，并在24小时内通知主办者，有关材料应记录在个案资料，并于三天内交给主办者。
如出现严重不良事件或意外事件，临床研究者应首先通知如下人员：
-本临床研究监察员：蓝玉玲李靖娇
-临床研究负责人：温居一。