常染色体隐性遗传肢带型肌营养不良症致病基因
*导读：本文介绍常染色体隐性遗传肢带型肌营养不良症致
病基因。

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肢带型肌营养不良症( lmi b-girdle muscular dys- trophy, LGMD)是一组遗传模式和临床症状具有高度异质性的常染色体连
锁遗传性肌营养不良,主要累及肢体近端。

其遗传模式分为显性
与隐性遗传, 但约有半数为散发病例。

Bushby和Beckmann根据基因分析结果,将显性遗传者以LGMD1表示,隐性遗传者以LGMD2表示。

目前已发现的常染色体显性遗传LGMD有6种: LGMD1A、LGMD1B、LG- MD1C、LGMD1D、LGMD1E、LGMD1F。

常染色体隐性遗传LGMD有10种,其中轻型6种: LGMD2A、 LGMD2B、LGMD2G、LGMD2H、LGMD2 I、LGMD2J; 重型4种: LGMD2C、LGMD2D、LGMD2E、LGMD2F, 致病基因均与编码肌聚糖蛋白有关。

LGMD1较罕见,病情通常较轻,占所有LGMD不到10%。

较之LGMD1, LGMD2更为常见,发病率为1：15000,但地域差别也很大。

骨骼肌的肌节是由肌动蛋白和肌球蛋白构成的有高度组织性的结构, 其完整性由一系列结构
蛋白调控。

近年来,一些相关的蛋白相继被鉴定出来,如肌纤维膜上的dystro- phin、sarcoglycans、dysferlin、caveolin-3;
细胞外基质的 2-laminin、collagen VI;肌节的telethonin、myotilin、 titin、nebulin;细胞质的calpain-3、TRIM32;细
胞核的 emerin、lamin A /C、survivalmotor neuron protein;
糖基化途径的fukutin、fukutin-related protein。

这些蛋白
相应基因的突变就可以引起相应的肌肉疾病。

一、LGMD2的基因定位及表达产物
1LGMD2A 致病基因定位于15q15. 1-21. 1,其基因表达产物为calpain-3。

calpain-3 (94 kD )是存在于细胞质中的骨骼肌特
异性Ca2+激活中性蛋白酶,定位于肌原纤维的N2区。

calpain-3是已知各型 LGMD2致病基因表达产物中唯一的酶蛋白,其余均为肌纤维膜上的结构蛋白。

它是一种半胱氨酸蛋白酶,在肌节蛋白
的分解中起作用,在转录因子的修饰中亦有调节作用。

calpain
家族包括普通cal- pain、组织特异性calpain和非典型calpain。

一种 calpain功能的丧失将激活包括其他calpain在内的蛋白酶,导致肌肉的降解。

2LGMD2B LGMD2B和Miyoshi肌病(MM )是由同一基因 (DYSF)突
变引起两种临床症状不同的常染色体隐性遗传病。

LGMD2B儿童
期活动正常, 20岁左右起病,以近端肌营养不良为主,进展缓慢,肢体远端前部肌肉到疾病晚期也很少受累。

Miyoshi肌病一般在15岁以后起病,以远端肌营养不良为主, 早期就累及下肢后部肌群,患者踮脚站立不能,进展亦较缓慢。

1994年Bashir等对LGMD2B家系利用微卫星标记进行连锁分析发现其致病基因与 2p 上的D2S134和D2S136两个位点连锁,并将致病基因粗略定位于
2p13-16。

Passos-Bueno等在 1995年进一步将该基因定位于
2p13的D2S292 和D2S286之间大约4~5 cM的范围内。

DYSF基
因全长约为150 kb,含55个外显子,含有一个 6243 bp的开放性阅读框。

DYSF基因的编码产物为dysferlin,在人类发育早期表达。

dysferlin在肢体开始进行区域化分化时出现,这一时期缺乏dysfer- lin可能是肌肉选择性受累的原因。

正常人的dys- ferlin主要表达于骨骼肌肌膜,在靠近肌膜的胞浆囊泡中也有表达,在神经肌肉接头处也发现dysfer- lin的存在。

dysferlin 在LGMD2B和MM的病人中缺失或明显减少。

Dysferlin在Ca2+诱导的细胞膜融合和修复上具有一定的作用。

肌纤维膜的破坏导致Ca2+内流,在损伤部位附近形成一个短暂的高钙区,含有dysferlin的囊泡向损伤部位移动,在这里这些囊泡相互并同质膜融合,从而起到修复质膜作用。

在此过程中, dysferlin通过与其他的dys- ferlin分子、annexins或质膜上其他未知的蛋白相互作用促进囊泡的融合。

在LGMD2B和MM的病人, 由于缺乏dysferlin,肌纤维膜破裂后不能被修复,肌纤维将难于存活。