当前位置:文档之家› 药物设计的基本原理和方法

药物设计的基本原理和方法


N + H

N+F3
40
可达到四个目的
(1)用生物电子等排体替代时,得到相似的药理 活性。
NH2 CH3 Cl
SO2NHCONHC4H9
SO2NHCONHC4H9
SO2NHCONHC3H7
氨磺丁脲 降血糖
甲苯磺丁脲 降糖活性增强
氯磺丙脲 1/2延长,毒性下降
41
(2)用生物电子等排体替代时,可能产生拮 抗的作用。 如果替代H的F原子在生物反应中最终要 除去的话,则可能产生拮抗作用。这是因 为C-F键相当稳定,在生理条件下不易断裂, 能在分子水平代替正常代谢物欺骗性地掺 入生物大分子。结果导致致死合成.
曲霉菌和土曲霉菌,羟甲戊二酰辅酶A还原
酶抑制剂的 Lead Compound 。后开发了 人工合成的阿托伐他汀(No. 1)
HO O H3C H3C H O H O H CH3 H3C H3C
3
O O O
1
HO O H H CH3
7 6
O
H3C
美伐他汀
洛伐他汀
13
(3)动物来源
九肽替普罗肽(谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯脯):来源于巴西毒蛇,以此为先导物,发 现了ACE抑制剂卡托普利,开创了一类新 的影响重大的抗高血压药物。
CH N
羧基: COOH
O H S N R , O N N N N , H
PO(OH)NH2 , O
OH O N
39
硫脲基:
H S N C NH2 OH
H NCN H CHNO2 , N C NH2 , N C NH2 H N N O N OH , O O OH
邻酚羟基:
OH , O R 吡啶环: N , NO2 , N OH ,
新的时代——后基因组时代。
4
治疗药物的作用靶点
治疗药物的作用靶点总数483
DNA 2% Ë Ê º Ü Ì å 2% ë × À Ó Í ¨µ À 5% ´ Ö Î ª 7% ¤Ë ¼ Ø º Í Ï ¸ ° û Ò ò × Ó 11% ¸ 28% Ã Ü Ì Ê å 45%
17 MARCH 2000 VOL 287 SCIENCE, 1960
30

先导化合物的优化可分为:
(1)传统的化学方法 (2)现代的方法: 包括CADD和3DQSAR(在第三章介绍)
31
先导化合物优化的一般方法
一、烷基链或环的结构改造
二、生物电子等排原理
三、前药原理
四、软药
五、硬药
六、孪药
七、定量构效关系研究
32
一、烷基链或环的结构改造
1、成环或开环 镇痛药吗啡→哌替啶
NHCOR, NHSO2R, CH2OH, NHCONH2, NHCN, CH(CN)2 CF3, CN, N(CN)2, CN C CN O S O S O , , , SO3H , O S N O O C N , , PO(OH)OEt O OH , O , N O NH O C(CN)3
N CN , CN C CN
23
六、从药物合成的中间体中发现 (From Synthetic Intermediates)

一些药物合成的中间体,由于与目的化 合物结构上有相似性,经过筛选也可发 现先导化合物。 阿糖胞苷 →环胞苷(中间体)

24

安西他滨(环胞苷)是阿糖胞苷的中间体, 后发现安西他滨不仅具有抗肿瘤作用,且 副作用轻,体内代谢比阿糖胞苷慢,故作 用时间长,治疗各种白血病。
(1)类药筛选
类药五规则(Role of five, Lipinski规则) 是指如果一个化合物违背了下列规则中的任意两 条就很难被生物体吸收:分子量在500以下,分 配系数ClogP值小于5,氢键的给体不超过5个, 氢键的接受体不超过10个。
26
(2)ADMET(吸收-分布-代谢-排泄-毒性)
(3)毒性筛选
7
药物设计的两个阶段(p16)

先导化合物的发现(lead discovery) 先导化合物的优化(lead optimization) 先导化合物(lead compound)简称先导物, 又称原型物,是通过各种途径得到的具有 一定生理活性的化学物质。
8
p16

由于先导化合物存在着某些缺陷,如活性 不够高,化学结构不稳定,毒性较大,选 择性不好,药代动力学性质不合理等等, 需要对其进行化学修饰,进一步优化使之
谢产物,可直接作为药物使用,也可作为先
导化合物,进行进一步的结构修饰和优化。
19

例如百浪多息→磺胺,再以磺胺为先导物开发 了大量的磺胺类药物。
百浪多息 体外无抗菌活性 体内抑制葡萄球菌
H2N
N=N NH2
SO2NH2
H2N
SO2NH2
活性代谢产物---磺胺 先导化合物
H2N
SO2NH N O CH3
CH3 OH HO HO H N CH3 CH3 结构改造 O OH N H CH3
异丙肾上腺素
普萘洛尔
18
四、从药物代谢产物中发现 ( From Metabolites )

药物在体内经过生物转化后,有些药物代谢
产物降低或失去了活性,称为代谢失活;有
些药物的代谢产物正好相反,可能使活性升
高,称为代谢活化。代谢活化得到的药物代
34
4-苯基哌啶类
2、插烯原理(vinylogues)(烷基链局部减少双键 或引入双键) 抗癫痫药胡椒碱→桂皮酰胺类的衍生物
O O O 胡椒碱 桂皮酰胺衍生物 N X O NHR
3、烃链的同系化原理 利福平(甲基哌嗪)→利福喷汀(环戊基哌嗪)
35
二、生物电子等排(Bioisosteris)

p27 电子等排体(Isostere)是指具有相同数目 的原子、相同的电子总数、相同的电子排 列的分子或原子团,因而又称同电异素体.
5
药物靶标

据估计人类基因组计划为我们提供了大量
潜在的蛋白质药物靶标,其中至少有1万个
可以作为寻找新药的靶标。
6
பைடு நூலகம்
药物设计方法

p16
以受体为靶点,可分别设计受体的激动 剂和拮抗剂 以酶为靶点,设计酶抑制剂


以离子通道为靶点,则可分别设计钠、 钾和钙离子通道的激活剂(开放剂)或 阻断剂(拮抗剂)。
16


组胺:体内生物活性物质,以此为先导物,发 现了替丁类抗溃疡药物。
N N H
CH2CH2NH2
N N H
NCN CH2SCH2CH2 NH C NHCH3 CH3 西咪替丁
组胺
17
三、通过随机机遇发现 (From Accidentally discover )
1、 1929年青霉素的发现
2、异丙肾上腺素:β -受体激动剂,结构改造, 发现β -受体阻断剂--普萘洛尔,
发展为理想的药物,这一过程称为先导化
合物的优化。
9
第一节
先导化合物发现的方法和途径
Approaches for lead discovery
10
一、从天然药物的活性成分中获得
(From Active Component of Natural Resources)
(1)植物来源 p17
青蒿素:来自于中药黄花蒿,以此为先导 物,发现蒿甲醚、青蒿琥酯等; 紫杉醇:来自于红豆杉树皮,以此为先导 物,发现多西他赛等。
33
N
CH3 H
N
CH3 H
破 D环 吗啡喃类 破C环 N 破C,D环 N E B A HO D O 吗啡 破B,C,D环 CH3 H C OH 苯并吗喃类 破B 环 N CH3 CH3
结构修饰 HO 左啡诺 CH3 N CH3 CH3 CH3 HO 喷他佐辛
结构修饰
O O CH3
结构修饰 N CH3 哌替啶
=C= =N+= =P+= =As+= =Sb+=
-CH=CH-S-O-NH-
37

非经典的电子等排体范围较广,包括
(1)能产生相似或相拮抗生理作用的生物电 子等排体; (2)疏水性、电性和空间效应等重要参数类 似的电子等排体。
38
羟基: OH 卤素: F, Cl, Br, I 醚键: -O-, -S羰基: C O
药物设计的基本原理和方法
(Basic Principles of Drug Design )
1
p16
* 早期寻找新药的方法多是基于经验和尝 试,通过大量化合物的筛选与偶然发现。 * 随着生命科学的相关学科在上世纪后半 期的迅速发展,定量构效关系、合理药物 设计、计算机辅助药物设计、组合化学、 高通量筛选等新技术、新方法不断涌现, 新药设计学也应运而生。
3
人类基因组学与新药设计

2000年6月26日,参与人类基因组计划的美、
英、日、法、德、中6个国家16个研究中心联
合宣布人类基因组草图绘制完成。

人类基因组草图是覆盖人的大部分基因组、准
确率超过90%的DNA序列图。

从这一时刻开始,人类第一次在分子水平上全
面地认识了自己,从此人类历史进入了一个崭
CHO HO OH OH CH2OH HO O O HO N N NH
. HCl
NH3.H2O MeOH HO
NH2 N O N O HO HO
. HCl
D-阿拉伯糖
安西他滨
阿糖胞苷
25
七、通过计算机辅助药物筛选寻找 (By Virtual Screening)
利用计算机对虚拟化合物库进行筛选有可能发现 先导化合物。包括:
28
相关主题