N + H
，
N+F3
40
可达到四个目的
（1）用生物电子等排体替代时，得到相似的药理 活性。
NH2 CH3 Cl
SO2NHCONHC4H9
SO2NHCONHC4H9
SO2NHCONHC3H7
氨磺丁脲 降血糖
甲苯磺丁脲 降糖活性增强
氯磺丙脲 1/2延长，毒性下降
41
（2）用生物电子等排体替代时，可能产生拮 抗的作用。 如果替代H的F原子在生物反应中最终要 除去的话，则可能产生拮抗作用。这是因 为C-F键相当稳定，在生理条件下不易断裂， 能在分子水平代替正常代谢物欺骗性地掺 入生物大分子。结果导致致死合成.
曲霉菌和土曲霉菌，羟甲戊二酰辅酶A还原
酶抑制剂的 Lead Compound 。后开发了 人工合成的阿托伐他汀（No. 1）
HO O H3C H3C H O H O H CH3 H3C H3C
3
O O O
1
HO O H H CH3
7 6
O
H3C
美伐他汀
洛伐他汀
13
（3）动物来源
九肽替普罗肽（谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯脯）：来源于巴西毒蛇，以此为先导物，发 现了ACE抑制剂卡托普利，开创了一类新 的影响重大的抗高血压药物。
CH N
羧基： COOH
O H S N R ， O N N N N ， H
PO(OH)NH2 ， O
OH O N
39
硫脲基：
H S N C NH2 OH
H NCN H CHNO2 ， N C NH2 ， N C NH2 H N N O N OH ， O O OH
邻酚羟基：
OH ， O R 吡啶环： N ， NO2 ， N OH ，
新的时代——后基因组时代。
4
治疗药物的作用靶点
治疗药物的作用靶点总数483
DNA 2% Ë Ê º Ü Ì å 2% ë × À Ó Í ¨µ À 5% ´ Ö Î ª 7% ¤Ë ¼ Ø º Í Ï ¸ ° û Ò ò × Ó 11% ¸ 28% Ã Ü Ì Ê å 45%
17 MARCH 2000 VOL 287 SCIENCE, 1960
30

先导化合物的优化可分为：
（1）传统的化学方法 （2）现代的方法: 包括CADD和3DQSAR（在第三章介绍）
31
先导化合物优化的一般方法
一、烷基链或环的结构改造
二、生物电子等排原理
三、前药原理
四、软药
五、硬药
六、孪药
七、定量构效关系研究
32
一、烷基链或环的结构改造
1、成环或开环 镇痛药吗啡→哌替啶
NHCOR, NHSO2R, CH2OH, NHCONH2, NHCN, CH(CN)2 CF3, CN, N(CN)2, CN C CN O S O S O ， ， ， SO3H ， O S N O O C N ， ， PO(OH)OEt O OH ， O ， N O NH O C(CN)3
N CN , CN C CN
23
六、从药物合成的中间体中发现 (From Synthetic Intermediates)

一些药物合成的中间体，由于与目的化 合物结构上有相似性，经过筛选也可发 现先导化合物。 阿糖胞苷 →环胞苷(中间体)

24

安西他滨（环胞苷）是阿糖胞苷的中间体， 后发现安西他滨不仅具有抗肿瘤作用，且 副作用轻，体内代谢比阿糖胞苷慢，故作 用时间长，治疗各种白血病。
（1）类药筛选
类药五规则（Role of five， Lipinski规则） 是指如果一个化合物违背了下列规则中的任意两 条就很难被生物体吸收：分子量在500以下，分 配系数ClogP值小于5，氢键的给体不超过5个， 氢键的接受体不超过10个。
26
（2）ADMET(吸收-分布-代谢-排泄-毒性)
（3）毒性筛选
7
药物设计的两个阶段（p16)

先导化合物的发现（lead discovery） 先导化合物的优化（lead optimization） 先导化合物（lead compound）简称先导物， 又称原型物，是通过各种途径得到的具有 一定生理活性的化学物质。
8
p16

由于先导化合物存在着某些缺陷，如活性 不够高，化学结构不稳定，毒性较大，选 择性不好，药代动力学性质不合理等等， 需要对其进行化学修饰，进一步优化使之
谢产物，可直接作为药物使用，也可作为先
导化合物，进行进一步的结构修饰和优化。
19

例如百浪多息→磺胺，再以磺胺为先导物开发 了大量的磺胺类药物。
百浪多息 体外无抗菌活性 体内抑制葡萄球菌
H2N
N=N NH2
SO2NH2
H2N
SO2NH2
活性代谢产物---磺胺 先导化合物
H2N
SO2NH N O CH3
CH3 OH HO HO H N CH3 CH3 结构改造 O OH N H CH3
异丙肾上腺素
普萘洛尔
18
四、从药物代谢产物中发现 ( From Metabolites )

药物在体内经过生物转化后，有些药物代谢
产物降低或失去了活性，称为代谢失活；有
些药物的代谢产物正好相反，可能使活性升
高，称为代谢活化。代谢活化得到的药物代
34
4-苯基哌啶类
2、插烯原理（vinylogues）（烷基链局部减少双键 或引入双键） 抗癫痫药胡椒碱→桂皮酰胺类的衍生物
O O O 胡椒碱 桂皮酰胺衍生物 N X O NHR
3、烃链的同系化原理 利福平（甲基哌嗪）→利福喷汀（环戊基哌嗪）
35
二、生物电子等排（Bioisosteris）

p27 电子等排体(Isostere)是指具有相同数目 的原子、相同的电子总数、相同的电子排 列的分子或原子团，因而又称同电异素体.
5
药物靶标

据估计人类基因组计划为我们提供了大量
潜在的蛋白质药物靶标，其中至少有1万个
可以作为寻找新药的靶标。
6
பைடு நூலகம்
药物设计方法

p16
以受体为靶点，可分别设计受体的激动 剂和拮抗剂 以酶为靶点，设计酶抑制剂


以离子通道为靶点，则可分别设计钠、 钾和钙离子通道的激活剂（开放剂）或 阻断剂（拮抗剂）。
16


组胺：体内生物活性物质，以此为先导物，发 现了替丁类抗溃疡药物。
N N H
CH2CH2NH2
N N H
NCN CH2SCH2CH2 NH C NHCH3 CH3 西咪替丁
组胺
17
三、通过随机机遇发现 (From Accidentally discover )
1、 1929年青霉素的发现
2、异丙肾上腺素：β -受体激动剂，结构改造， 发现β -受体阻断剂--普萘洛尔，
发展为理想的药物，这一过程称为先导化
合物的优化。
9
第一节
先导化合物发现的方法和途径
Approaches for lead discovery
10
一、从天然药物的活性成分中获得
(From Active Component of Natural Resources)
（1）植物来源 p17
青蒿素：来自于中药黄花蒿，以此为先导 物，发现蒿甲醚、青蒿琥酯等； 紫杉醇：来自于红豆杉树皮，以此为先导 物，发现多西他赛等。
33
N
CH3 H
N
CH3 H
破 D环 吗啡喃类 破C环 N 破C,D环 N E B A HO D O 吗啡 破B,C,D环 CH3 H C OH 苯并吗喃类 破B 环 N CH3 CH3
结构修饰 HO 左啡诺 CH3 N CH3 CH3 CH3 HO 喷他佐辛
结构修饰
O O CH3
结构修饰 N CH3 哌替啶
=C= =N+= =P+= =As+= =Sb+=
-CH=CH-S-O-NH-
37

非经典的电子等排体范围较广，包括
（1）能产生相似或相拮抗生理作用的生物电 子等排体； （2）疏水性、电性和空间效应等重要参数类 似的电子等排体。
38
羟基： OH 卤素： F, Cl, Br, I 醚键： -O-, -S羰基： C O
药物设计的基本原理和方法
(Basic Principles of Drug Design )
1
p16
* 早期寻找新药的方法多是基于经验和尝 试，通过大量化合物的筛选与偶然发现。 * 随着生命科学的相关学科在上世纪后半 期的迅速发展，定量构效关系、合理药物 设计、计算机辅助药物设计、组合化学、 高通量筛选等新技术、新方法不断涌现， 新药设计学也应运而生。
3
人类基因组学与新药设计

2000年6月26日，参与人类基因组计划的美、
英、日、法、德、中6个国家16个研究中心联
合宣布人类基因组草图绘制完成。

人类基因组草图是覆盖人的大部分基因组、准
确率超过90%的DNA序列图。

从这一时刻开始，人类第一次在分子水平上全
面地认识了自己，从此人类历史进入了一个崭
CHO HO OH OH CH2OH HO O O HO N N NH
. HCl
NH3.H2O MeOH HO
NH2 N O N O HO HO
. HCl
D-阿拉伯糖
安西他滨
阿糖胞苷
25
七、通过计算机辅助药物筛选寻找 （By Virtual Screening）
利用计算机对虚拟化合物库进行筛选有可能发现 先导化合物。包括：
28