口服药物吸收的研究方法与技术
二、生物膜转运器细胞模型
Caco-2细胞模型P64
来源于人结肠癌细胞。在常规的细胞培养下，可自发分化 形成肠细胞样的细胞；
因此，Caco-2细胞模型可作为一种快速筛选工具，研究药 物在小肠上皮细胞模型上的跨膜转运；
同时，分化出的Caco-2细胞具有类似小肠上皮粘膜上的一 些蛋白、载体以及药物代谢酶，可在细胞水平上提供药物 透过小肠黏膜的吸收、分布、代谢、转运以及毒性的综合 信息。
☆药物转运机制
药物跨膜转运机制示意图P15
☆药物转运机制
药物膜转运机制及特点P15
转运机制
被动转运
转运形式
单纯扩散
载体
无（被动）
机体能量
不需要
膜变形
无
膜孔扩散
促进扩散 主动转运 胞饮作用 吞噬作用
无（被动）
有（主动） 有（主动） 无（主动） 无（主动）
不需要
不需要 需要 需要 需要
无
无 无 有 有
胃肠道的结构与功能
P24
胃肠道生理和药物吸收P25
人体胃肠道解剖图P24
小肠表面积增加机制及推测值P26
影响药物吸收的生理因素P27 一、消化系统因素P27
胃的排空及排空速率、食物的性质及组成与胆汁分泌、 肠道的蠕动、肠道细菌的作用等；
二、循环系统因素P30
血流与“漏槽状态”、肝脏的“首过效应”、淋巴系统 转运及吞噬作用；
•操作简单，快速，可测定药物在不同肠段的吸收差异。
缺 点：
•缺乏“漏槽效应”，不能保留肠囊组织活性。
口服药物吸收的研究方法与技术
四、在体动物实验
在体肠灌流法P70
该法在各种药物肠道吸收模型中最接近体内真实吸收状态的； 优 点：
1. 保证了组织和器官的完整，确保吸收过程的“漏槽效应”； 2. 借助肠插管技术，可推广的大动物，甚至人的实验。 缺 点： 1. 药物必须为溶解状态，缺乏制剂崩解、溶出过程； 2. 动物个体差异大，需要大样本才能减小误差；
提高Ⅱ型药物生物利用度的方法：
1. 制成可溶性的盐类、包合物；
2. 加入表面活性剂、增加药物表面积； 3. 增加药物在胃肠道内的滞留时间。
口服药物吸收与制剂设计
基于BCS的制剂设计
Ⅲ型药物P55
•溶解度较好，但渗透率较低，生物膜是药物吸收的屏障，药 物的跨膜转运是吸收的限速过程 。如青霉素、四环素等。
P19
☆药物转运机制
膜动转运 membrane mobile transport
膜动转运的特点 胞饮作用 pinocytosis
①细胞膜的形态发生改变； 被摄取的药物为液体或溶解； ②整个过程包括入胞作用和出胞作用； 吞噬作用 phagocytosis ③对一般药物吸收意义不大，仅对蛋白质、多肽、 被摄取的药物为固体微粒或大分子物质； 脂溶性维生素、三酰甘油及重金属等有作用。
•阿司匹林的脱乙酰化、水杨酰胺与葡萄糖醛酸的结合、左 旋多巴的脱羧反应及蛋白、多肽类药物等的酶解破坏。
提高药物在胃肠道中稳定性的方法
制成衍生物或前体药物 º 青霉素→氨苄青霉素；红霉素→红霉素丙酸酯；
制剂包衣技术 º 肠溶包衣技术。
剂型因素对药物吸收的影响P39
口服药物吸收与制剂设计
生物药剂学分类系统P47
生物膜的结构和性质
性 质P14
• 1. 膜的流动性 构成的脂质分子层是液态的，具
有流动性。
• 2.膜结构的不对称性 膜的蛋白质、脂类及糖类
物质分布不对称。
• 3.膜结构的半透性 膜结构具有半透性，某些药
物能顺利通过，另一些药物则不能通过。
药物的膜转运与胃肠道吸收
膜转运途径P15
细胞旁路通道转运 细胞通道转运
Ⅰ型药物
•溶解度和渗透率均较大，药物的吸收通常很好，进一步改 善其溶解度对药物的吸收影响不大 。如葡萄糖、麻黄碱等。 只要处方中没有显著影响药物吸收的辅料，通常无生 物利用度问题，易制成口服制剂 ； 延长药物在胃肠道内的滞留时间、减少药物在胃肠道 中的代谢或降解，可进一步提高药物的生物利用度 ；
口服给药的胃肠道吸收是药物产生药效的 前提和基础。
药物的膜转运与胃肠道吸收
生物膜的结构和性质
结 构P13
1935年，Danielli与Davson提出的细胞膜的经典模型。
细胞膜是由脂质双分子构成的，在膜内及两侧存在许多特 殊的载体和酶促系统。
上皮细胞膜液态镶嵌模型示意图
药物的膜转运与胃肠道吸收
☆药物转运机制
载体媒介转运
药物溢出泵 drug efflux transport •以P-糖蛋白（P-gp）为代表。
可能量依赖性的将吸收进入细胞内的药物泵出到细胞外； 结果：导致药物透膜吸收↓，血药浓度↓； 当抑制P-gp表达时，可促进药物的吸收，提 高药物的生物利用度； 常见的P-gp抑制剂：维拉帕米、地塞米松、 环丙沙星、紫杉醇等。
☆药物转运机制
载体媒介转运 carrier-mediated transport
药物借助生物膜上的载体蛋白作用而吸收的过程； 载体媒介转运的特点diffusion 促进扩散 facilitated
①需要载体参与，载体物质通常与药物有高度的选择性； 在载体帮助下，药物由高浓度→低浓度转运（不需能量）； ②转运的速率及转运量与载体的量及其活性有关，当药物 主动转运 active transport 浓度较高时，转运可出现饱和现象； ③结构类似物能产生竞争性抑制作用，相似物竞争载体结 在载体帮助下，药物由低浓度→高浓度转运（需要能量）； 合位点，影响药物的转运和吸收； ④有结构特异性和部位特异性。
P18
通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内或从细胞内 释放到细胞外的转运过程。
药物转运器 在载体介质转运中，
各 •将具有特定转运功能的一类转运蛋白称为转运器 组 织 （Transporters）； 及 •将转运器中单个的转运蛋白称为转运体（Transporter）. 器 官 主 内流转运器 Drug influx transporters 要 的 转 将药物转运进入细胞，增加细胞内药物的浓度； 转 运 运 器 器 外排转运器 Drug eflux transporters 分 布 将药物逆向泵出细胞，降低药物在细胞内的浓度。 图
因此，药物在胃肠 道中的溶出速率直 接影响药物的起效 时间、药效强度和 作用持续时间。
Noyes-Whitney方程 P35
影响药物吸收的物理化学因素
药物在胃肠道中的稳定性P39
1.胃肠道pH值对药物的影响
•硝酸甘油片和戊四硝酯，口服后，水解失效，疗效很低；
2.胃肠道菌群（酶）对药物的降解作用
P19
药物转运器
药物内流转运器
3.葡萄糖转运器P20
主要作用为被消化的碳水化合物在小肠转运进入体内。 葡 萄 糖 转 运 器
钠离子依赖的继发性主 动转运器SGLT
非钠离子依赖的促进扩 散转运器GLUT
药物转运器
药物外排转运器
2.多药耐药相关蛋白 P23
临床在研究抗肿瘤药物（如多柔比星、紫杉醇、长春碱 等）时，发现机体的外排作用会导致肿瘤细胞内药量减 少，从而对肿瘤细胞杀伤作用大幅度降低，这种现象称 之为“多药耐药”（Muldrug resistance， MDR）； 将参与外排作用的蛋白称为“多药耐药相关蛋白” （Muldrug resistance protein，MRP）。 迄今为止发现至少有9种MRP，其中MRP2研究最多; MRP2能外排多种化疗药物，且在肿瘤细胞中高度表达， 因此也被认为是引起肿瘤细胞多药耐药的原因之一。
扫描电镜 透射电镜
Caco-2细胞分化出的紧密连接和微绒毛的结构
口服药物吸收的研究方法与技术
三、体外吸收实验
外翻肠囊法P68
由Wilson在1952年首次采用；
将动物的一定长度的小肠臵于特 制的装臵中，通过测定药物透过 肠黏膜的速度和程度，定量描述 药物透膜性；
外翻肠囊法装臵示意图P69
优 点：
治疗窗窄的药物，应控制其释放速度。
口服药物吸收与制剂设计
基于BCS的制剂设计
Ⅱ型药物P52
•溶解度较低，但渗透率大，药物的溶出是吸收的限速过程 。 如布洛芬、红霉素等。
如果药物的体内与体外溶出基本相似，且给药剂量较 小时，可通过增加溶解度来改善药物的吸收；
若给药剂量很大，存在体液量不足而溶出较慢的问题， 仅可通过减小药物粒径的手段来达到促进吸收的目的。
可能存在主动转运和特殊转运过程。
提高Ⅲ型药物生物利用度的方法：
1. 制成前体药物，增加脂溶性，提高跨膜性能； 2. 制成微粒给药系统或增加药物在胃肠道中的滞留时间； 3. 加入透膜吸收促进剂或抑制药物的代谢和外排。
口服药物吸收与制剂设计
基于BCS的制剂设计
Ⅳ型药物P57
•溶解度和渗透率均较低，药物的水溶性或脂溶性都是影响药 物透膜吸收的主要因素，主动转运和P-gp药泵机制可能也是 影响因素之一 。如两性霉素B、甲氨蝶呤等。 对于Ⅳ型药物通常考虑采用静脉途径给药； 适当改善药物的溶解度和（或）透膜性，在一定程度 上也能提高药物的吸收。
三、疾病因素P32
胃酸分泌失调、腹泻或便秘、器官组织的切除（如胆囊 摘除）、肝脏疾病等.
影响药物吸收的物理化学因素
解离度P33
构成消化道上皮细胞膜为类脂膜，它是药物吸收的屏障。 通常脂溶性较大未解离型分子容易通过，而解离后的离子 型不易透过，难以吸收。
Hendreson - Hasselbalch 方程式 弱酸性药物虽然在胃中未解离型药物浓度高，但胃粘 膜吸收面积小，药物吸收量少； •弱酸性药物 未解离型药物浓度 弱碱性药物随着小肠从上至下pH逐渐↑，吸收量↑ ； •弱碱性药物 解离型药物浓度 解离型药物虽不能通过生物膜吸收，但可通过生物膜 含水小孔通道吸收。 尽管含水小孔通道吸收作用不强，但是离子型药物吸 收的重要途径。