·口服固体制剂质量研究与评价专栏·仿制药的生物不等效风险与质量一致性评价韩静，张丹，刘会臣（航天中心医院临床药理室，北京100049）［摘要］我国仿制药占上市化学药品的绝大部分，由于仿制药的质量参差不齐，直接影响到人民群众用药安全性和有效性。
现阶段，我国提出要全面提高仿制药质量，将仿制药分期分批与被仿制药进行质量一致性评价。
而仿制药数量众多，如何开展质量一致性评价工作成为关键环节。
本文基于生物药剂学分类系统（BCS）、生物豁免等理论，以及本实验室曾开展的盐酸二甲双胍片和盐酸二甲双胍肠溶片上市后人体生物等效性再评价的实践，提出生物不等效风险的概念。
建议在进行口服固体制剂仿制药质量一致性评价前，可先根据其生物不等效风险程度进行分级，生物不等效风险低的品种主要进行体外溶出试验，一般情况下不必进行人体生物等效性试验；生物不等效风险高的品种应主要进行人体生物等效性试验。
本文旨在促进我国对药品生物不等效风险的重视，为仿制药质量一致性评价提供有益的参考，以切实提高我国仿制药质量。
［关键词］仿制药；生物不等效风险；质量一致性评价；体外溶出；生物等效性；生物豁免［中图分类号］Ｒ945；Ｒ977［文献标志码］A［文章编号］1003－3734（2014）24－2897－05Bioinequivalence risk and quality consistency assessment of generic drugsHAN Jing，ZHANG Dan，LIU Hui-chen（Department of Clinical Pharmacology，Aerospace Center Hospital，Beijing100049，China）［Abstract］Generic drugs are the main body of the marketed chemical drugs in China．However，the varia-ble quality of generic drugs directly influence the medication safety and efficacy of the masses．At present，our country proposed to comprehensively improve the quality of generic drugs through assessing the consistency between generic drugs and the original drugs．But generic drugs are numerous，how can we carry out this significant work？In this paper，based on the theory of biopharmaceutical classification system（BCS）and biowaiver，and also the data of the post-marketing reevaluations of bioequivalence of metformin hydrochloride tablets and metformin hydro-chloride enteric-coated tablets in our lab，we proposed a conception of bioinequivalence risk and suggested that ge-neric drug should be classified according to their bioinequivalence risk levels before the quality consistency assess-ments．For generic drugs with low bioinequivalence risk，in vitro dissolution or release test should be carried out to evaluate the quality consistency，while in vivo bioequivalence test is not commonly necessary．For those with high bioinequivalence risk，in vivo bioequivalence test is primarily necessary．The purpose of this article is to bring more attention to bioinequivalence risk of pharmaceutical products and to provide useful information for the quality consis-tency assessment of generic drugs in China，thus to effectively improve the quality of drugs．［Key words］generic drug；bioinequivalence risk；quality consistency assessment；in vitro dissolution；bio-equivalence；biowaiver［作者简介］韩静，女，硕士，药师，主要从事人体生物等效性与药动学研究。
联系电话：（010）59972324，E-mail：hanjing6858@126．com。
［通讯作者］刘会臣，男，博士，主任药师，主要从事临床药理学与药动学研究。
联系电话：（010）59971772，E-mail：liu-huichen@163．com。
2897我国是仿制药大国，临床使用的绝大部分药品是仿制药，包括国内厂家仿制国外厂家和国内厂家间的相互仿制。
我国药品研发、生产和管理水平与发达国家有一定距离，为低水平的重复研发，即一个药品品种有百余家医药企业生产，药物制剂的质量参差不齐。
相对于发达国家，我国开展生物利用度和生物等效性方面的研究起步较晚，对生物等效性试验的相关理论和实践重视不够。
由于仿制药从前期研发、临床试验、上市前的审批，到批准上市后的生产、销售等诸多环节都存在着问题，上市后再评价基本没有或很少涉及生物等效性监测与再评价，致使国产药品与原研药、上市后的药品与审批时的药品、不同厂家的同种药品、同一厂家不同批次的药品不一定具有生物等效性，导致医疗卫生机构在药品筛选和临床用药以及患者自行购买药品时都可能用到与原研药生物不等效的药品，直接影响了用药的安全性和有效性。
目前，仿制药的质量已成为国家、医药企业、医疗机构关注的重点。
开展仿制药质量一致性评价、全面提高仿制药质量是《国家药品安全“十二五”规划》的一项重要任务，是持续提高药品质量的有效手段，对提升制药行业整体水平、保障公众用药安全具有重要意义。
为此，国家食品药品监督管理总局决定并要求对2007年修订的《药品注册管理办法》施行前批准的基本药物和临床常用仿制药，分期分批与被仿制药进行质量一致性评价。
对在规定时间内未通过质量一致性评价的应当暂停生产；药品批准文号有效期届满时仍未通过质量一致性评价的，不予以再注册，注销其药品批准文号证明文件。
仿制药进行质量一致性评价为整体提升我国仿制药质量提供了契机，意义十分重大［1］。
然而，提升仿制药的质量并不是一次质量一致性评价就能解决的，而是需要持续关注和开展的工作。
仿制药与原研药质量一致性不仅要求在体外检验指标（包括有关物质、溶剂残留、含量、溶出度或释放度等）上有一致性，而且最重要也是最根本的是要求在体内的安全性和有效性方面具有一致性。
口服固体制剂的仿制药与原研药体内安全性和有效性一致性评价一般可用人体生物等效性试验替代，如果仿制药与原研药人体内吸收的速度和程度相似，可认为仿制药与被仿制药具有生物等效性，临床上可用仿制药替代被仿制药。
据悉，目前我国4000多家生产企业共持有药品批准文号18．7万个，其中化学药品批准文号12.1万个。
基本药物中的570个化学药品种就涉及到3．3万个批准文号、2400余家药品生产企业。
如此多的企业和品种，如何进行仿制药质量一致性评价呢？国家食品药品监督管理总局（CFDA）于2012年11月公布了《仿制药质量一致性评价工作方案（征求意见稿）》，并于2013年2月16日正式公布了《仿制药质量一致性评价工作方案》（以下简称《方案》）。
《方案》明确了质量一致性评价的工作目标、原则、内容和程序，对工作进行了总体部署。
《方案》对于仿制药质量一致性评价工作具有很强的指导意义，也体现出药品监管部门对规范仿制药市场、保证公众用药安全的决心和力度。
但也看到仿制药质量一致性评价工作情况的复杂，政策性和技术性强、涉及药品数量多、任务繁重；同时还存在着技术经验不足、评价策略（体外评价方法或/和体内生物等效性评价方法）的选择可能不甚合理等难点。
因此制定科学、合理的评价方法和标准是保证评价工作顺利、有效开展的关键之一。
截止到2014年2月21日，仅有5个化学药品的溶出度曲线一致性评价方法草案完成并公布。
《方案》提出仿制药质量一致性评价的工作原则之一是“科学适用，分类处理”，即“根据药物自身性质和剂型特点，选择科学、适用、经济的评价方法和标准。
尽量选择体外方法进行评价，对体外评价不能满足一致性评价要求的，应增加生物等效性试验。
”本文就这一原则从仿制药生物不等效风险角度，对如何有效开展仿制药质量一致性评价进行一些探讨，旨在促进我国对药品生物不等效风险的重视，为仿制药质量一致性评价提供有益的参考，以切实提高药品质量。
1生物不等效风险及分级美国FDA关于药品生物等效性（bioequiva-lence）的定义比较准确，生物等效性是指：在一个合理设计的试验中，在相同试验条件下，服用相同摩尔剂量的药学一致或药学可替代的药剂，其活性成分或组分到达作用部位的速度和程度无明显差别［2］。
据此，生物不等效（bioinequivalence）可定义为：在一个合理设计的试验中，在相同试验条件下，服用相同摩尔剂量的药学一致或药学可替代的药剂，其活性成分或组分到达作用部位的速度和程度有明显差别。
对于仿制药，生物不等效风险（bioinequivalence2898risk）是指：仿制药与原研药生物不等效的可能，或者即使仿制药与原研药符合现行的生物等效性标准，但生物利用度的差异明显影响临床疗效或安全性的可能。